编译：呆毛
来源：肿瘤资讯
在过去几十年中，FDA批准的乳腺癌靶向药物越来越多。在美国，老年人乳腺癌发病率呈迅速增加趋势，确诊和死亡的中位年龄分别是62和68岁[1]。另外，人口老龄化速度加快，到2050年，75岁以上人口将是现在的3倍[2]。这会导致需要新药治疗的老年乳腺癌患者大量增加。但是老年人群在临床研究中的重视度显然还不够，最近，ASCO认识到了这一重要需求，发布了推荐指南用于改善老年癌症患者治疗的证据基础[3]。相比而言，老年患者比年轻患者对药物毒性反应更敏感。因为大部分老年人的伴随疾病发病率更高，同时服用其他药物的频率更高，年龄相关的机体改变也可能会影响器官功能，这使得我们对这部分人群的治疗结局和药物安全性信息知道的还不够多。疾病预防控制中心的数据显示，接近80%的老年患者有至少一种慢性病，50%有两种或两种以上疾病[4]。一项研究回顾了2007-2010年期间批准新癌症治疗药物的临床试验，发现老年患者的入组比例远远低于SEER数据库中实际老年患者的分布[5]。与这项研究相似，我们回顾了更新的一些乳腺癌靶向药物注册研究中，老年乳腺癌患者的入组情况。
我们回顾了FDA批准的六种乳腺癌靶向药物在1998年到2006年的注册研究数据，重点回顾患者人群，治疗组设计，首要终点，入组人数，65岁和75岁以上人数。这些药物包括曲拓珠单抗（1998），拉帕替尼（2007），依维莫司（2012），帕妥珠单抗（2012）,T-DM1（2013），和palbociclib（2015，表1）[6]。这些FDA注册研究中，大部分都存在老年患者入组比例较低的问题，尤其是75岁及以上的老年人，在这些注册研究中只占全部入组人群的8%；而在全部美国人中，75岁及以上老年乳腺癌患者占到了全部乳腺癌患者的20%（表1）。在几个注册研究里，75岁及以上的HER2+患者在全部HER2+患者中仅有1%到2.5%（数据表A1B）[9]。然而事实上，在真实世界里，HER2+患者中75岁及以上老年乳腺癌的比例是14%。另外，这些注册研究中入组的老年患者体力状态评分看起来都非常好，这更加限制了这些研究数据在一般人群中的普遍性。
Table 1：以上数据来自FDA[6]。16%≥60岁。曲拓珠单抗的处方信息数据来自几个不同的研究。仅给出干预组数据。
有一个例子强调了老年患者样本量充足的重要性：依维莫司治疗HR2+转移性乳腺癌的注册研究中，40%的入组患者在65岁及以上。（N=290）。该研究发现，年龄与毒性数据正相关（与小于65岁的入组患者相比有着更高的用药中断和死亡），这是临床医生应用这种新药治疗老年患者前需要考虑的一个重要因素[10]。对于儿童患者，根据FDA的要求，如果制药公司想要在药品说明上标明该药对儿童安全，就必须遵守《儿科研究平等法案》，《儿童最佳药物法》。作为鼓励，制药公司将会得到额外6个月的新药保护时间。这项法规使新药在儿童的毒性数据和有效性数据显著增加。据粗略统计，过去十年中，更多新药研究入组了儿童患者[11]。对于老年患者，相似的立法将成为填补新药治疗老年癌症患者的安全性知识空缺的一个重要步骤。
注册研究中入组的≥75岁的患者。
(A)注册研究的HR+/HER-转移性乳腺癌患者中，≥75岁患者所占比例。
(B)注册研究的HER2+转移性乳腺癌患者中，≥75岁患者所占比例。(*)≥75属于患者在同样基因型的真实世界SEER数据库中所占比例。（+）干预组中患者绝对数。
我们非常支持ASCO要求填补新药物在治疗老年患者数据空白的提议。这包括扩大临床试验，以便有足够的老年患者样本量（可以在有效数据已获得之后进行），增加US FDA的官方规范，要求或激励老年患者的相关研究，和儿童患者立法相似，支持老年患者相关立法[5]，鼓励杂志在临床试验中提供老年患者的预后结局。还有，老年患者的新试验应包括治疗方案在生活质量和体力状态方面的效果。
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参考文献
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2.United Nations Department of Economic and Social Affairs: World population ageing 2015.
3.Hurria A, Levit LA, Dale W, et al. (2015) Improving the evidence base for treating older adults with cancer: American Society of Clinical Oncology statement. J Clin Oncol 33:3826–3833.
4.Centers for Disease Control and Prevention Helping people to live long and productive lives and enjoy a good quality of life.
5.Scher KS, Hurria A (2012) Under-representation of older adults in cancer registration trials: Known problem, little progress. J Clin Oncol 30:2036–2038.
6.US Food and Drug Administration, Drugs @ FDA.
7.Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. (2005) Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med353:1673–1684..
8.Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al., Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): Final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 17:425-439, 2016.
9.Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. (2014) US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst106:dju055.
10.Food and Drug Administration Everolimus prescribing information.
11.Christensen ML(2012) Best pharmaceuticals for children act and pediatric research equity act: Time for permanent status. J Pediatr Pharmacol Ther17:140–141.
苏公网安备32059002004080号
