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黄韵坚教授：从机制到临床，解析塔拉妥单抗在SCLC领域中的价值和潜力

08月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）向来以高侵袭性和免疫抑制微环境著称。在过去很长一段时间里，传统的免疫检查点抑制剂在后线治疗中往往面临疗效受限的困境。然而，随着全球首个获批用于实体瘤的DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器——塔拉妥单抗的问世，这一“免疫荒漠”的僵局正被逐步打破。近几年公布的DeLLphi-304等研究数据，推动了国内外权威指南的更新，确立了其在小细胞肺癌二线治疗中的重要地位。为了深入探讨该药物的创新机制、临床获益及安全性管理，【肿瘤资讯】特别采访了福建省肿瘤医院黄韵坚教授，为广大肿瘤医生带来详尽的专业解读。

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本期特邀专家——黄韵坚教授

黄韵坚教授

福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科病区主任、主任医师、硕士生导师
福建省肿瘤质量控制中心化疗质控专家组组长
国家肿瘤质量控制中心食管癌质控华南组委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常委
福建省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会主任委员
福建省基层卫生协会基层肿瘤精准诊疗专委会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员
福建省医院协会肿瘤多学科诊治专业管理分会副主任委员
中国抗癌协会海峡交流委员会委员
中华中医药学会精准医学分会委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会常委
福建省医学会呼吸病学分会委员
福建省老年保健医学研究会副会长
福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会常务理事

精准靶向与定向激活，重塑“免疫荒漠”微环境

Q1. 小细胞肺癌向来以高侵袭性和免疫抑制微环境著称，传统的免疫检查点抑制剂在后线治疗中往往疗效受限。塔拉妥单抗作为获批用于实体瘤的DLL3/CD3双特异性T细胞衔接器，其作用机制在临床专家眼中创新在何处？它是如何从生物学机制上打破小细胞肺癌免疫荒漠僵局的？

黄韵坚教授：DLL3在超过85%的小细胞肺癌细胞表面呈高丰度异常表达，而在正常组织中几乎不表达¹。这种肿瘤特异性使得塔拉妥单抗这类DLL3靶向药物能够精准靶向定位肿瘤细胞，是实现确切杀伤且避免广泛正常组织毒性的先决条件。

另外，小细胞肺癌常通过下调MHC-I类分子来逃避免疫系统的监视，这也是PD-1/L1抑制剂在后线疗效欠佳的重要原因。塔拉妥单抗的核心突破在于免疫突触的形成，其无需依赖MHC-I分子的抗原提呈，直接将外周游离的T细胞重新定向至肿瘤细胞旁并予以激活²。这种主动靶向与定向激活的机制，能够有效突破小细胞肺癌由于T细胞浸润匮乏而形成的免疫抑制型肿瘤屏障。活化后的T细胞不仅能释放穿孔素和颗粒酶进行直接杀伤，还能进一步增殖形成免疫记忆，从根本上重塑局部的免疫微环境。

生存期跨越里程碑，为脑转移难题带来新解

Q2. DeLLphi-304等研究数据的公布，确立了塔拉妥单抗在小细胞肺癌二线治疗中的地位，CSCO指南也跟进做出了II级推荐。相较于过去几十年来临床常用的传统二线化疗，您认为塔拉妥单抗的数据展现出了哪些具有重要临床意义的突破？

黄韵坚教授：在全球多中心III期临床研究DeLLphi-304中，塔拉妥单抗对比传统标准二线化疗，将中位总生存期从8.3个月提升至13.6个月，死亡风险降低了40%³。对于具有高侵袭性特征的小细胞肺癌而言，生存期突破一年是该领域具有里程碑意义的进展。

更重要的是，这种显著的生存获益在各个高危及难治亚组中展现出了高度的一致性。无论患者是铂敏感还是铂耐药，亦或是在亚洲人群中，塔拉妥单抗均展现出了全面优于传统化疗的疗效，为不同基线特征的广泛期小细胞肺癌患者带来了普适性的生存希望⁴。

在脑转移方面，塔拉妥单抗同样带来了优秀的疗效。脑转移患者是小细胞肺癌中预后极差的群体。在2026年ASCO大会最新公布的DeLLphi-304事后分析中，塔拉妥单抗展现了亮眼的颅内强效控制能力。对于脑转移患者，塔拉妥单抗将中枢神经系统（CNS）疾病进展或死亡风险降低了60%（HR = 0.40），CNS完全缓解（CR）率高达14.9%。塔拉妥单抗治疗下，伴脑转移患者的中位OS达到了13.9个月（化疗组仅6.8个月），与不伴脑转移患者的数据（13.6个月）高度一致⁵。这证明该药物有潜力彻底打破脑转移带来的预后劣势，甚至在未来有望延缓或减少无症状小体积脑转移患者对全脑放疗等局部治疗的需求。

对于SCLC这种易复发的瘤种，缓解深度与持久疾病控制的兼顾十分重要。传统二线化疗的客观缓解率通常不足20%，且疗效维持时间较短，患者往往在2至3个月内再次发生疾病进展。塔拉妥单抗在DeLLphi系列研究中展现了近40%的客观缓解率，中位缓解持续时间达到9.7个月^3,4。这意味着塔拉妥单抗治疗在实现肿瘤缩小的同时，也带来了良好的长效疾病控制。

在安全性方面，相比化疗常伴随较高比例的严重骨髓抑制等不良反应，塔拉妥单抗的3级及以上治疗相关不良事件发生率明显降低。整体神经系统不良事件发生率与化疗组相似。细胞因子释放综合征大多为轻度，通过规范管理安全可控，改善了患者因毒性无法耐受而终止治疗的情况⁴。

预防为先与早期干预，最大化保障患者获益

Q3. 塔拉妥单抗作为双特异性TCE，其独特的机制也带来了不同于传统化疗的不良反应谱。临床医生普遍对细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性等特殊不良反应较为关注。在实际临床应用中，您认为应如何做好规范化的安全性管理，以最大程度保障患者的安全与获益？

黄韵坚教授：塔拉妥单抗安全性管理的核心基石在于规范的阶梯式剂量递增策略以及治疗前期的预防性用药。这种策略有效缓冲了体内T细胞初次激活时的强烈反应，使得大量潜在的剧烈免疫反应得以平稳释放，是降低高级别CRS发生率的关键先决条件。另外需要注意早期重点监测首个周期。现有的临床数据及实际观察均提示，CRS和神经相关不良反应绝大多数发生于治疗的早期（尤其是第一周期的前几次给药）。在此期间，要求临床团队对患者进行严密的生命体征（如体温、血压、血氧）及神经系统症状监测。临床发现这类毒性大多为轻度（1-2级），只要平稳度过初期，后续治疗通常具有良好的耐受性。

此外，临床团队需熟练掌握不良反应的分级与处理指南。一旦患者出现发热、低血压等早期CRS症状，应做到“早发现、早干预”，及时且规范地引入托珠单抗或糖皮质激素进行对症处理。积极有效的不良反应管理不仅能迅速逆转症状，还能避免患者因毒性恐惧而中断治疗，从而保障其长期的生存获益。

参考文献

1. Thomas A, Mohindroo C, Giaccone G. Advancing therapeutics in small-cell lung cancer. Nat Cancer. 2025;6(6):938-953. doi:10.1038/s43018-025-00996-1
2. IMDELLTRA Tarlatamab Branded HCP Website.
3. Mountzios G, Sun L, Cho BC, et al. Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based Chemotherapy. N Engl J Med. 2025;393(4):349-361. doi:10.1056/NEJMoa2502099
4. Ahn MJ, Cho BC, Felip E, et al. Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023;389(22):2063-2075. doi:10.1056/NEJMoa2307980
5. Mountzios GS, Cho BC, Lammers P, et al. Intracranial efficacy of tarlatamab versus chemotherapy (CTx) as second-line (2L) treatment for small cell lung cancer (SCLC): DeLLphi-304 phase 3 post hoc analysis. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):8006-8006. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.8006

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-Yuna