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2026 EHA | 靶向时代下，双重耐药 CLL的破局之道

07月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）与 BCL-2 抑制剂（BCL-2i）的问世，彻底重塑了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局，已成为一线标准治疗选择。然而，随着两类靶向药物在临床的广泛应用，对两大作用机制均产生耐药的 "双重耐药" 人群，正成为血液科医生面临的全新临床挑战。在2026 年欧洲血液学协会（EHA）年会上，意大利圣拉斐尔生命健康大学的Lydia Scarfò教授围绕“CLL双重耐药管理”核心议题，从临床定义、耐药机制、治疗突破到“源头避免”的战略层面，系统剖析了该类人群的当下现状与未来曙光。【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨大家。

概念碰撞与审视：“双重耐药”定义和机制

Lydia Scarfò 教授指出，双重耐药 CLL 的标准化定义目前尚未达成共识。BTKi耐药的判定相对明确，但BCL-2i的耐药界定存在争议——BCL-2i目前多以固定疗程联合方案的形式应用，若严格限定为 "治疗期间进展"，则固定疗程后短期复发的患者将被排除在耐药人群之外。现行指南提出以 24 个月作为维奈克拉方案再治疗的参考阈值，但该时间节点能否作为耐药判定的生物学界限仍有待进一步验证。
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耐药机制层面，共价 BTKi的耐药机制相对明确：主要包括 BTK 基因点突变（以 C481 位点最为常见）导致药物结合受阻，或下游 PLCγ2 功能获得性突变绕过 BTK，驱动下游信号通路的持续活化。相比之下，BCL-2i的耐药机制则具有更高的异质性：一方面，长期使用BCL-2i可导致BCL-2自身发生突变，且以亚克隆形式存在；另一方面，BCL-2家族蛋白内部的代偿性适应和改变也是最常见且最直接的耐药机制。当BCL-2被特异性抑制时，肿瘤细胞通常会代偿性上调骨髓细胞白血病序列1（MCL-1）或B细胞淋巴瘤样蛋白1（BCL-XL），从而在临床上表现出对维奈克拉的耐药性。

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多线破局：克服双重耐药的治疗策略演进

目前克服双重耐药的策略主要聚焦于非共价BTKi、新一代BCL-2i、新型单克隆抗体、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等方面。

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非共价 BTKi

匹妥布替尼作为全球首个获批的非共价BTKi，是目前双重耐药 CLL 患者的重要治疗选择。与共价 BTK i不同，匹妥布替尼通过可逆结合与BTK的ATP结合区域广泛相互作用，不依赖C481即可发挥BTK抑制作用，因此对 C481 等经典耐药突变仍具活性。

III期BRUIN 321研究首次聚焦于“既往接受过共价BTKi治疗的CLL患者”，入组患者中，约50%既往接受过BCL-2i治疗，超70%因疾病进展停用共价BTKi。结果显示，匹妥布替尼单药治疗患者中位无进展生存期（PFS）为 14 个月，显著优于对照组。而且在BCL-2i经治患者中，匹妥布替尼单药治疗组中位至下次治疗时间（TTNT）达20 个，提示匹妥布替尼可为BTKi和BCL-2i经治患者带来持续临床获益。此外，另一款处于临床研发阶段的非共价 BTKi Nemtabrutinib 同样展现出良好的应用前景。

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CAR-T 细胞疗法

目前在美获批的靶向CD19的CAR-T细胞疗法 Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）在TRANSCEND CLL 004 研究中显示，其用于BTKi治疗失败患者中可获得18% 的完全缓解（CR）率或伴血液学不完全恢复CR（CRi）率，中位 PFS 约12个月。而Liso-cel 联合伊布替尼可成功将 CR/CRi 率提升至45%，总缓解率（ORR）达 86%。

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来自美国的一项真实世界研究亦验证了Liso-cel在双重耐药患者中的疗效：在41例100%BTKi经治、95%BCL-2i经治、90%匹妥布替尼经治患者中，Liso-cel治疗的CR率达56.1%，展现出令人欣慰的疗效。

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BTK降解剂

在攻克双重耐药的战线上，BTK 降解剂凭借全新机制异军突起。传统激酶抑制机制，BTK降解剂通过泛素化蛋白酶体途径靶向降解BTK蛋白，疗效不受BTK突变位点影响。CADAnCE-101研究显示，新型口服 BTK 降解剂‌Tacabrutideg（BGB-16673）在共价BTKi+BCL-2i、共价BTKi+BCL-2i+非共价BTKi经治患者中均展现出较高的缓解率，18 个月 PFS 率达 65.9%。另一款在研BTK降解剂Bexobrutideg (NX-5948)同样展现出应用潜力。

双特异性抗体

双特异性抗体的崛起，为双重耐药 CLL 的免疫治疗开辟了新路径。在EPCORE101研究中，CD20/CD3 双特异性抗体艾可瑞妥单抗治疗双重耐药CLL ORR为53%，CR率达37%，为双特异性抗体在双重耐药 CLL 中的应用提供了重要循证依据。

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理念升华：从 "治疗耐药" 到 "预防耐药" 的战略转变

在报告尾声，Scarfò 教授提出临床研究的核心命题或许不应局限于 "如何治疗双重耐药患者"，而应进一步拓展至 "如何避免患者进展至双重耐药状态"。基于此，她提出了四大前瞻性策略：

一，一线优选“固定疗程”方案。现有循证证据表明，以维奈克拉为基础的固定疗程方案在复发时，患者并未产生 BCL-2 突变，极大保留了二次治疗的药物敏感性。

二，推行MRD指导的个体化治疗。对于高危患者，基于外周血/骨髓MRD状态动态调整治疗强度与疗程，是实现深度缓解、减少耐药发生的重要途径。

三，细胞疗法前线化应用。改变“细胞治疗只能用于末线保底”的传统思维，疾病早期、T 细胞功能尚未严重耗竭时介入细胞治疗，有望获得更优的体内扩增效果与更持久的缓解。

四，持续探索新型治疗靶点。基础研究向临床的转化始终是攻克耐药的根本路径。Scarfò 教授团队正在开展的一项研究尝试探索抗炎/免疫调节药富马酸二甲酯（DMF）通过阻断 NF-κB 通路发挥治疗作用的潜力，有望绕过 BTK 和 BCL-2 耐药通路，在双重耐药患者中开辟全新方向。

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总体而言，CLL 双重耐药领域正经历机制认知深化、治疗药物丰富、治疗理念升级的全方位变革。非共价 BTKi已确立重要治疗地位，BTK 降解剂、双特异性抗体等新一代药物蓄势待发，而 "预防耐药优先于治疗耐药" 的理念正在重塑全程管理格局。未来双重耐药 CLL 的管理将不再局限于被动应对耐药，更是向着源头阻断、预防耐药迈进。