近期，【ADC in Lung】2026第1期中外圆桌对话在线上举行。此次圆桌对话聚焦于抗体偶联药物（ADC）在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）领域的最新应用与未来前景。本次对话邀请中美两国权威胸部肿瘤学专家美国杜克癌症研究所Thomas E. Stinchcombe教授进行了ADC用于EGFR突变NSCLC的主题报告，并与北京大学人民医院燕翔教授、湖南省肿瘤医院张永昌教授，围绕第三代EGFR-TKI耐药后的治疗选择、TROP2 ADC联合方案的应用等热点话题展开了深度探讨。【肿瘤资讯】整理精华内容，以飨读者。
破局 · 循证 | ADC药物在EGFR突变晚期NSCLC中的研发前沿
ADC的机制创新与全球研发态势
新型ADC的核心原理是通过连接子将高亲和力的单克隆抗体与高活性的细胞毒性药物（载药）结合。其作用机制明确：抗体特异性结合细胞表面特定抗原后，药物被肿瘤细胞内吞并释放载药以杀伤肿瘤细胞。尽管基本原理一致，但改变抗体、连接子或载药中任一组分，均能衍生功能各异的ADC。
目前，TROP2已成为NSCLC领域ADC研发的核心靶点，多数药物采用拓扑异构酶I抑制剂作为载药。自2020年起，肺癌ADC药物相关临床试验稳步增加，其中III期试验占比显著。在全球研发布局中，中国和美国已成为两大最主要的研发中心。
Dato-DXd：单药后线破局与联合模式的探索
Dato-DXd治疗EGFR突变NSCLC的疗效得到证实。TROPION-Lung05＆TROPION-Lung01汇总分析显示，在经重度既往治疗的患者（82%接受过奥希替尼，99%接受过含铂化疗）中，Dato-DXd单药治疗的客观缓解率（ORR）为43%，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，中位总生存期（OS）为15.6个月。安全性方面，常见毒性包括口腔炎（60%，主要为1-2级）和眼表毒性（32%，主要为1-2级），临床建议使用地塞米松漱口水和眼药水进行预防和支持治疗。基于此项研究，Dato-DXd已获得FDA批准，用于经治EGFR-TKI和含铂化疗进展后的EGFR突变NSCLC患者。
针对耐药机制的应对策略仍是目前的研究重点。第一/二代EGFR-TKI耐药机制较单一，而三代EGFR-TKI奥希替尼治疗进展后的异质性较高，耐药机制复杂且各类机制发生率较低，难以开发特异性靶向治疗药物。然而，MET扩增作为例外，是目前唯一可通过奥希替尼联合MET抑制剂实现精准双靶治疗的有效耐药靶点。相较之下，TROP2 ADC的作用机制并不依赖特定的耐药通路。
为进一步探索Dato-DXd联合治疗是否延缓耐药、提高治疗疗效，ORCHARD研究在一线奥希替尼进展后的EGFR突变患者中评估了奥希替尼联合Dato-DXd（4mg/kg或6mg/kg）的有效性。该研究的科学假设为：由奥希替尼持续抑制EGFR依赖性克隆，同时由ADC针对EGFR非依赖性耐药克隆的肿瘤细胞进行协同杀伤。初步结果显示，4mg/kg Dato-DXd组的ORR为43%，中位PFS为9.5个月，中位OS为19.8个月。6mg/kg Dato-DXd组的ORR为36%，中位PFS为11.7个月，中位OS为26.2个月。
目前两项大型III期临床研究正在进一步开展中，以进一步验证该联合模式的有效性与安全性。TROPION-Lung15研究是一项III 期、开放标签、盲法、多中心、随机试验，旨在评估 Dato-DXd±奥希替尼对比含铂双药化疗在奥希替尼治疗进展后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。TROPION-Lung14研究是一项III期、开放标签、盲法、多中心、随机研究，旨在评估奥希替尼+Dato-DXd对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效与安全性。
TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗：突围EGFR-TKI耐药后的治疗布局
另一款备受关注的TROP2 ADC是芦康沙妥珠单抗。III期OptiTROP-Lung04研究评估了芦康沙妥珠单抗对比标准铂类/培美曲塞化疗在EGFR-TKI治疗进展后EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。结果显示，试验组vs对照组的ORR分别为61% vs 43%，中位PFS分别为8.3个月 vs 4.3个月（HR=0.49），中位OS分别为NE vs 17.4个月（HR=0.60）。结果表明，芦康沙妥珠单抗在经治EGFR突变NSCLC中的疗效优于标准含铂双药治疗，也证实了ADC精准靶向递送细胞毒药物可以带来超越既往标准细胞毒化疗的显著临床获益。
靶向MET ADC及新型ADC的前沿展望
靶向MET的ADC同样备受关注。新一代MET ADC ABBV-400已获得FDA批准，其在EGFR-TKI和化疗失败后的患者中显示出63%的ORR。目前的研究数据显示，无论是否存在MET异常，新型药物如双抗或ADC均展现出疗效。未来探索的关键问题是：通过精准富集特定患者，能否使其从MET ADC中取得更多获益，仍有待大样本临床研究的验证。
展望ADC未来发展，双抗ADC（如BL-B01D1）、双载药ADC以及前体ADC等创新形式正相继涌现。双载药ADC通过联合两种不同机制的载药，需精确优化两者的配比以平衡毒性。前体ADC通过肿瘤微环境中的蛋白酶选择性激活前体药物，在内吞之前可能不具备活性，以进一步降低毒性。其他偶联形式比如免疫刺激抗体偶联药物（ISAC）、蛋白质降解剂抗体偶联物等，有望进一步拓宽EGFR突变肺癌的精准治疗版图。
思辨 · 共识 | 全病程管理视角下的方案选择与远景展望
三代EGFR-TKI进展后的治疗策略
Thomas E. Stinchcombe教授：三代EGFR-TKI进展后应首选再次活检以明确耐药机制。在优先排除小细胞肺癌转化这一关键耐药机制后，若存在MET扩增，推荐选择使用奥希替尼联合MET抑制剂。若无明确靶点，则考虑化疗、化疗联合贝伐珠单抗，化疗联合埃万妥单抗。若患者出现中枢神经系统（CNS）进展且无法活检，会采用放疗并维持原靶向治疗；若完全缺乏活检数据，基于化疗的治疗仍是临床公认的选择。
燕翔教授：在中国临床实践中，三代EGFR-TKI进展后的二线治疗选择非常丰富，包括含铂双药化疗、化疗联合抗血管药物及PD-1抑制剂、双特异性抗体（如依沃西单抗、埃万妥单抗）联合化疗以及TROP2 ADC等，为临床提供了多样化的治疗路径。因此，临床应综合权衡进展模式、特定转移部位、PS评分、疗效与毒性、生活质量以及药物可及性，由医患双方共同决策治疗方案。
张永昌教授：除现有药物外，中国目前有多项针对新型药物的临床研究已进入首次人体试验阶段。在临床决策中，应鼓励符合条件的患者积极参与临床试验。这既是让患者提早获益切实可行的治疗选择之一，也为探索治疗新路径提供了宝贵机会。
EGFR突变NSCLC进展后的选择：TROP2 ADC单药or联合治疗
Thomas E. Stinchcombe教授：应基于疾病进展模式、分子分型等进行个体化决策。若患者存在C797S突变等明确的耐药机制，或疾病呈现全身快速进展，通常不建议继续使用奥希替尼；但若为了控制或预防颅内脑转移，或全身疾病仍处于可控的寡进展状态，则维持奥希替尼并联合局部放疗是优选方案。
燕翔教授：在我的临床实践中，进展后的治疗不能一概而论，主要取决于患者的疾病进展模式。对于寡进展或缓慢进展者，我强烈倾向于继续奥希替尼治疗，以保留TKI的全身控制获益，同时引入放疗或消融等局部干预来清除耐药克隆。而对于快速、广泛全身性进展的患者，则需转换为以化疗或TROP2 ADC为基础的全新方案。
张永昌教授：在整体原则上，寡进展患者建议继续使用EGFR-TKI并加入放射治疗等局部干预；快速进展患者则应更换系统全身治疗方案。目前奥希替尼联合Dato-DXd在奥希替尼一线治疗进展后尚未获得适应症。因此，在面临TROP2 ADC单药还是联合治疗的选择时，从规范治疗的角度出发，我更倾向于优先推荐患者参与相关的临床试验。
以“概念验证”研究为锚点，奠定联合治疗应用的基石
Thomas E. Stinchcombe教授：伴有脑转移、TP53突变、严重症状或高疾病负荷的患者，最有可能从奥希替尼联合TROP2 ADC的一线治疗中获益。但考虑到高龄、身体衰弱或有合并症患者可能无法耐受联合治疗，单药方案仍是不可或缺的基石选择。
燕翔教授：如果正在进行的III期TROPION-Lung14研究临床试验结果积极，TROP2 ADC联合EGFR-TKI方案有潜力脱颖而出，成为继EGFR-TKI单药、EGFR-TKI+化疗、EGFR-TKI+双抗之后，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的第四大支柱方案，将是对现有标准治疗的重要补充。未来最大的挑战是如何如何实现方案与人群的精准匹配，联合方案更倾向于推荐给身体状况良好的年轻患者，或者具有脑转移、肝转移等高危疾病特征以及特定共突变状态的患者。
张永昌教授：在当前临床实践中，一线奥希替尼联合Dato-DXd仍未获得适应症，我目前不会直接将其用于一线治疗，而会优选FLAURA2方案现已有的标准联合疗法，或推荐患者入组临床试验。不可否认的是，EGFR突变晚期NSCLC患者的整体生存获益仍有大幅提升空间。未来TROP2 ADC的发展重心，将聚焦于寻找精准的预测性生物标志物并深入明确耐药机制，从而有望为合适的患者提供基于生物标志物指导的最佳、最强效的个体化方案。
结语
目前，在EGFR突变晚期NSCLC患者中开展的一系列ADC相关研究，正作为一种概念性的验证，将为未来联合治疗推广与应用于不同患者人群奠定基础。面对日益丰富的治疗武器库，未来发展的核心在于精细化管理，通过优化剂量与减轻毒性，协助临床医生在众多方案中做出最佳决策。对于EGFR突变NSCLC患者而言，以Dato-DXd为代表的TROP2 ADC有望贯穿一线至后线治疗的全病程，在未来的临床实践中展现出具有深远意义的临床应用价值。
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