甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，其中分化型甲状腺癌占90%以上。过去30年间发病率急剧上升，主要源于低风险甲状腺乳头状癌的偶然发现和过度诊断，由此带来的过度治疗问题日益凸显。然而，真正的临床挑战在于：如何在动态风险分层框架下，为每位患者量身定制从主动监测到系统治疗的个体化管理方案。近日，New England Journal of Medicine发表了由Hegedüs、Wirth和Tuttle三位权威学者撰写的综述，系统阐述了基于风险获益整合的决策框架，涵盖低风险癌的主动监测与微创管理、放射性碘治疗的标志性试验证据，以及晚期甲状腺癌的多激酶抑制剂和基因特异性治疗进展，为这一领域的精准管理提供了重要循证参考。
核心信息速览
动态风险分层：风险分层不再是术后一次性评估，而是从发现甲状腺结节开始、贯穿诊断、治疗和随访全程的动态过程
主动监测：低风险甲状腺乳头状癌（≤1 cm）的主动监测显示100%疾病特异性生存率，远处转移率仅0.03%
RAI降级：ESTIMABL2和IoN试验证实低风险分化型甲状腺癌免除放射性碘消融治疗不劣于接受治疗
基因特异性治疗：TRK融合（拉罗替尼/恩曲替尼）、RET改变（塞普替尼/普拉替尼）、BRAF V600E突变（达拉非尼+曲美替尼）的靶向治疗已在各亚型中显示高缓解率
新辅助治疗：BRAF V600E突变间变性甲状腺癌采用达拉非尼+曲美替尼新辅助治疗可实现肿瘤缩小和完整切除
概述
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，也是青少年和年轻成人中最常见的癌症，诊断时中位年龄约为50岁。女性发病率是男性的3~4倍。超过90%的甲状腺癌为散发性，源于体细胞基因改变；唯一明确的危险因素是儿童期电离辐射暴露。可识别的遗传综合征见于高达25%的甲状腺髓样癌（通常为多发性内分泌肿瘤2型）和1%~2%的非髓样甲状腺癌患者。
在美国，甲状腺癌发病率从1992年的6/10万上升至2015年的峰值14/10万以上，死亡率几乎无变化，主要归因于小型低风险甲状腺乳头状癌（PTC）诊断的大幅增加。此后年龄调整后新发癌症率年均下降约1%，死亡率稳定在0.4~0.5/10万。约50%的甲状腺癌在颈部影像检查中偶然发现。就诊时约95%患者病变局限于颈部，不到5%存在远处转移。局限于颈部者5年生存率超过98%；远处转移者中，年轻患者（<45~55岁）5年生存率超过90%，老年患者约为50%。
一、肿瘤类型与分子发病机制
适当的风险分层需要理解甲状腺癌的命名、分子特征和临床相关性。世界卫生组织（WHO）现行分类基于组织学特征、分化状态和分子谱对甲状腺滤泡细胞来源的癌进行分层。这些分类系统改善了肿瘤类型与重要临床指标之间的一致性，包括局部或远处复发风险、放射性碘（RAI）治疗的有效性、18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）亲和力以及系统性靶向治疗的可及性。
表1 甲状腺癌的特征
组织学类型 | 突变谱 | 转移部位 | RAI有效率 | 转移灶FDG亲和力 |
甲状腺乳头状癌 | BRAF V600E（40%~80%）、TERT（5%~15%）、基因融合（RET/NTRK，5%~25%） | 颈部淋巴结 | 可能有效 | 不太可能 |
PTC高细胞亚型 | BRAF V600E（90%） | 颈部淋巴结 | 不太可能 | 可能 |
甲状腺滤泡癌 | RAS（30%~50%）、TERT（10%~35%）、PAX8/PPARG融合（10%~50%） | 远处 | 很可能 | 不太可能 |
包裹性浸润性PTC滤泡亚型 | RAS（30%~40%） | 远处 | 很可能 | 不太可能 |
浸润性滤泡型PTC | BRAF V600E（54%）、RAS（2%~39%） | 颈部淋巴结 | 不太可能 | 不太可能 |
嗜酸细胞甲状腺癌 | 线粒体DNA突变、广泛染色体丢失、突变负荷增加、RAS（15%）、EIF1AX（10%） | 远处 | 极不可能 | 很可能 |
高级别分化型甲状腺癌 | BRAF V600E（30%~80%）、TERT（40%）、NRAS（30%） | 颈部淋巴结及远处转移 | 不确定 | 很可能 |
低分化甲状腺癌 | RAS（45%）、TERT（44%）、TP53（15%）、EIF1AX（15%） | 颈部淋巴结及远处转移 | 不确定 | 很可能 |
间变性甲状腺癌 | TP53（40%~80%）、TERT（30%~75%）、RAS（10%~50%）、BRAF V600E（10%~50%）、PIK3CA（5%~25%）、PTEN（10%~15%）、EIF1AX（5%~15%） | 颈部淋巴结及远处转移 | 无效 | 几乎总是 |
BRAF V600E突变肿瘤常与颈部淋巴结转移和局部侵袭相关，RAI亲和力较低而FDG亲和力较高。相反，RAS驱动肿瘤更易发生RAI亲和性远处转移，FDG亲和力较低。
二、将风险-获益考量整合入管理决策
现行临床实践指南支持对诊断、治疗和随访的几乎所有方面采用个体化、风险适应的方法。风险分层已从术后即刻的静态单点评估转变为从发现可疑甲状腺结节开始、贯穿诊断、治疗和随访全程的动态过程。风险适应管理决策在三个主要时期进行：发现可疑结节时（诊断前风险评估）、术后初期（术后初始风险评估）以及每次随访时（持续动态风险评估）。
2025年美国甲状腺协会（ATA）指南采纳了这一方法，从初始诊断开始提供基于诊断、风险获益评估、治疗决策和应答评估框架的推荐。指南不推荐在确诊分化型甲状腺癌时常规进行基因组检测，但指出若有基因组信息可用，可用于增强风险分层并指导管理决策。指南还提出降低长期监测强度的第一步：对于低风险分化型甲状腺癌且对治疗有持续优秀应答（完全缓解）的患者，建议在初始治疗后5~8年停止超声监测，10~15年后停止常规生化监测（血清甲状腺球蛋白和甲状腺球蛋白抗体）。
在该治疗决策框架中，患者寻求理解拟议干预的相对风险和获益及替代方案，临床医生则努力理解患者的价值观、优先事项和目标。在引导式决策模型中，临床医生作为经验丰富的顾问，整合患者的意愿与每个选项的潜在获益和风险，为特定管理路径提供支持，并达成共识——该计划可能需要随临床病程和患者期望的变化而调整。
三、主动监测中的风险适应管理
临床实践指南支持将主动监测作为经适当选择的超声可疑或细胞学确诊的PTC结节（最大径≤1 cm）患者的可行替代方案。主动监测主要依赖每6~12个月一次的颈部超声检查（甲状腺和颈部淋巴结），持续1~2年后如病情稳定则降低频率。
一项纳入5685例低风险PTC主动监测患者的系统综述和荟萃分析显示，100%疾病特异性生存率，疾病进展（肿瘤增大或淋巴结转移）报告率为14.5%，远处转移仅3222例可评估患者中的1例（0.03%）。另一项综合系统综述显示，2%~11%的患者肿瘤直径增加≥3 mm，16%~26%患者肿瘤体积增加超过50%，0~1.4%出现淋巴结转移。当因疾病进展或患者选择需要延迟干预时，其结局与选择立即手术的患者同样良好。
主动监测也可应用于细胞学不确定的甲状腺结节（滤泡性病变，常携带RAS驱动突变），但长期安全性和有效性仍有待证实。已发表研究表明15%~30%的细胞学不确定结节在2~5年观察期内增大。不同于PTC可通过系列颈部超声评估进展，甲状腺滤泡癌具有通过血管侵犯发生远处转移的倾向，超声无法检测。
表2 术后放射性碘治疗的标志性试验
试验 | 设计 | 患者群体 | 主要疗效结局 | 关键安全性结局 |
HiLo | 3期随机非劣效试验，比较低剂量（1.1 GBq）或高剂量（3.7 GBq）RAI联合促甲状腺素α或甲状腺激素停用 | 438例分化型甲状腺癌，T1~T3，有或无淋巴结转移，无远处转移，已行全甲状腺切除术 | 低剂量RAI消融不劣于高剂量；促甲状腺素α不劣于甲状腺激素停用；长期随访中两组复发率相似 | 住院≥3天在低剂量组更少；焦虑、便秘、注意力不集中和疲乏在甲状腺激素停用组更常见 |
ESTIMABL1 | 3期随机2×2试验，比较低/高剂量RAI及促甲状腺素α/甲状腺激素停用 | 752例分化型甲状腺癌，pT1pN0/N1/Nx或pT2N0，无远处转移，已行全甲状腺切除术 | 甲状腺消融率和复发率与消融策略无关 | 甲减症状和生活质量恶化在甲状腺激素停用组更常见 |
ESTIMABL2 | 3期随机试验，比较促甲状腺素α刺激的低剂量RAI与不使用RAI | 730例低风险分化型甲状腺癌，已行全甲状腺切除术 | 不使用RAI在功能、结构或生物学复发证据分析中不劣于低剂量RAI | 两组生活质量、焦虑和复发恐惧评分相似 |
IoN | 3期随机非劣效试验，比较不消融与RAI消融 | 504例低风险分化型甲状腺癌，已行全甲状腺切除术 | 不使用RAI消融在无复发生存分析中不劣于RAI消融 | 疲乏、嗜睡和口干两组差异不大；免除消融可节省大量成本 |
ASTRA | 3期双盲试验，比较促甲状腺素α刺激的高剂量RAI联合司美替尼（MEK抑制剂，MEK即丝裂原活化胞外信号调节激酶）预处理与安慰剂 | 400例高风险分化型甲状腺癌，T2或T3有甲状腺外侵犯，或N1淋巴结转移，或远处转移，已行全甲状腺切除术 | 消融成功率RAI组高于安慰剂组；完全应答率在RAI组更高 | 司美替尼组不良事件更多，包括痤疮样皮炎、疲乏、腹泻；3级不良事件更常见 |
四、微创管理方案的风险适应方法
鉴于低风险甲状腺癌患者数量的急剧增加，避免过度治疗和最小化治疗相关风险的微创管理方案尤为重要。甲状腺腺叶切除术可被视为低风险PTC、滤泡癌、嗜酸细胞癌和髓样癌的确定初始治疗选择。热消融技术作为寻求局部非手术治疗低风险PTC患者的可行管理方案也已有研究支持。
在考虑更积极的管理方案时，需仔细权衡甲状腺手术风险（甲状旁腺功能减退、喉返神经损伤、血肿和甲状腺功能减退）、RAI治疗风险（口干症、涎腺炎和迟发继发癌）以及长期促甲状腺素（TSH）抑制的风险（心房颤动和骨质疏松等，甚至死亡）。应将患者转介给年甲状腺切除量>25~50例的外科医生以降低手术并发症风险。
对于许多低和中等风险患者，干预风险可能超过治疗获益。指南推荐低至中等风险且无持续疾病明确证据的患者TSH水平目标为正常参考范围；对于有生化或结构性持续或复发疾病证据的患者，TSH水平目标为低于参考范围。在风险适应框架下，延迟治疗的风险和获益也需纳入考量。
五、晚期甲状腺癌的风险适应考量
大多数甲状腺癌患者预后良好，但部分患者疾病更为晚期，需要额外治疗。根据共识声明，晚期甲状腺癌包括所有间变性甲状腺癌（ATC），以及分化型和髓样甲状腺癌中具有以下特征者：颈部 bulky 不可切除病变、远处转移、RAI难治性疾病、快速进展的生化或结构性疾病、侵袭性组织学特征或其他预测侵袭性行为的特征。
外照射放疗
外照射放疗联合同步化疗仍是ATC多模式治疗的主要手段。但对于已切除的分化型或髓样甲状腺癌患者，不推荐常规使用外照射放疗。对于具有高复发或进展风险的患者（如阳性切缘或侵犯邻近解剖结构），外照射放疗可能有亚急性即时和长期毒性，且缺乏显示生存获益的临床试验数据。在精心选择的病例中，如颈部中央病变可能危及呼吸或吞咽功能且不可通过手术翻修切除者，外照射放疗的获益可能超过其预期毒性。
六、系统治疗
阻断血管内皮生长因子受体和其他致癌激酶信号传导的多激酶抑制剂已获批用于晚期甲状腺癌治疗。DECISION和SELECT两项随机安慰剂对照试验分别在RAI难治性分化型甲状腺癌中评估了索拉非尼和仑伐替尼，均显示无进展生存期（PFS）优于安慰剂。对于晚期甲状腺髓样癌，凡德他尼和卡博替尼分别在ZETA和EXAM试验中显示PFS优于安慰剂。
由于多激酶抑制剂的不良事件常见，且许多晚期甲状腺癌患者患有不可治愈、缓慢进展、无症状的疾病，关于治疗启动时机的共同决策至关重要。对于缓慢生长、无症状且不愿采取积极治疗的患者，推迟多激酶抑制剂启动转而进行疾病监测可能是最佳个体化决策。对于疾病负荷更大或进展更快的患者，更早启动治疗可能更为合适。
基因特异性治疗的进展更为近期。在包括分化型甲状腺癌（DTC）在内的甲状腺癌中，潜在可靶向的驱动分子改变较为常见：BRAF V600E突变见于高达80%的PTC；RET、NTRK1/3、BRAF或ALK融合以及NRAS、KRAS和HRAS突变较少见。大多数甲状腺髓样癌携带胚系或体细胞RET突变。约30%的ATC携带BRAF V600E突变。已有多项临床试验在具有这些分子改变的患者中研究了TRK、RET和BRAF导向治疗。
表3 晚期甲状腺癌治疗的标志性试验
试验 | 设计 | 患者群体 | 主要疗效结局 | 关键安全性结局 |
多激酶抑制剂（RAI难治性DTC） | ||||
DECISION | 3期双盲随机试验，索拉非尼 vs 安慰剂 | 417例进展性RAI难治性DTC | 中位PFS：索拉非尼10.8个月 vs 安慰剂5.8个月 | 最常见不良事件：手足综合征、腹泻、脱发、皮疹、疲乏、体重减轻、高血压；18.8%因不良事件停药 |
SELECT | 3期双盲随机试验，仑伐替尼 vs 安慰剂 | 392例进展性RAI难治性DTC | 中位PFS：仑伐替尼18.3个月 vs 安慰剂3.6个月 | 最常见不良事件：高血压、腹泻、疲乏、食欲下降、体重减轻、恶心、蛋白尿；14.2%因不良事件停药 |
COSMIC-311 | 3期双盲随机试验，卡博替尼 vs 安慰剂 | 227例仑伐替尼或索拉非尼治疗后进展的RAI难治性DTC | 中位PFS：卡博替尼不可计算 vs 安慰剂1.9个月 | 最常见不良事件：腹泻、手足综合征、高血压、疲乏、恶心、转氨酶升高、食欲下降；5%因不良事件停药 |
基因特异性抑制剂（RAI难治性DTC） | ||||
NAVIGATE + SCOUT | 3项1~2期研究汇总数据，TRK1~3抑制剂拉罗替尼 | 22例NTRK融合阳性DTC（亚组） | 86%患者有应答；24个月PFS率84% | 最常见不良事件：肌痛、疲乏、外周水肿、眩晕；无患者因不良事件停药 |
ALKA-372-001, STARTRK-1/-2 | 3项1~2期试验汇总数据，ROS1和TRK抑制剂恩曲替尼 | 13例NTRK融合阳性DTC（亚组） | 58.8%患者有应答 | 最常见不良事件：疲乏、便秘、腹泻、味觉障碍、眩晕、外周水肿；4%因不良事件停药 |
LIBRETTO-001 | 1~2期试验，RET抑制剂塞普替尼 | 41例既往治疗的RET融合阳性甲状腺癌 + 24例未经治疗者 | 未经多激酶抑制剂治疗者应答率95.8%；既往治疗者85.4% | 最常见不良事件：口干、高血压、转氨酶升高、肌酐升高、疲乏；2%因不良事件停药 |
ARROW | 1~2期试验，RET抑制剂普拉替尼 | 25例既往多激酶抑制剂治疗的RET融合阳性甲状腺癌 | 89%患者有应答；中位PFS 25.4个月 | 最常见不良事件：转氨酶升高、贫血、高血压、便秘、高磷血症、中性粒细胞减少；5.7%因不良事件停药 |
达拉非尼 vs. 达拉非尼+曲美替尼 | 2期开放标签随机试验，BRAF抑制剂±MEK抑制剂 | 53例RAI难治性BRAF突变分化型甲状腺癌 | 达拉非尼应答率35%；联合方案30%；中位PFS分别为10.7和15.1个月，中位总生存期（OS）分别为37.9和47.5个月 | 最常见不良事件：皮肤及皮下组织疾病、发热、高血糖、贫血、手足综合征、恶心、脱发、寒战、疲乏 |
多激酶抑制剂（甲状腺髓样癌） | ||||
ZETA | 3期双盲随机试验，凡德他尼 vs 安慰剂 | 331例晚期甲状腺髓样癌 | 中位PFS：凡德他尼模型预测30.5个月 vs 安慰剂19.3个月 | 最常见不良事件：腹泻、皮疹、高血压、疲乏；总体生存率不可计算 |
EXAM | 3期双盲随机试验，卡博替尼 vs 安慰剂 | 330例进展性甲状腺髓样癌 | 中位PFS：卡博替尼11.2个月 vs 安慰剂4.0个月 | 最常见不良事件：腹泻、手足综合征、恶心、体重减轻、食欲下降、高血压；16%因不良事件停药 |
基因特异性抑制剂（甲状腺髓样癌） | ||||
LIBRETTO-531 | 3期随机试验，塞普替尼 vs 医生选择（卡博替尼或凡德他尼） | 291例既往未治疗的进展性RET改变甲状腺髓样癌 | 中位PFS：塞普替尼不可计算 vs 对照组可计算；应答率69.4% vs 38.8% | 安全性与LIBRETTO-001、ZETA和EXAM试验中已建立的一致；因不良事件停药4.7% vs 26.8% |
间变性甲状腺癌 | ||||
ROAR | 2期篮子研究，达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600E突变罕见癌 | 36例不可切除或转移性BRAF V600E突变ATC | 56%患者有应答；中位PFS 6.7个月，中位OS 14.5个月 | 不良事件与达拉非尼+曲美替尼已建立的安全性一致；17%因不良事件停药 |
总体而言，基因特异性治疗高效且安全性可接受，已成为具有可靶向驱动基因改变患者的首选一线治疗。由于基因特异性治疗的不良事件多为低级别，没有充分理由推迟治疗启动以避免治疗相关毒性对生活质量的影响。但部分患者需要早期启动，如低负荷、缓慢生长的疾病，因为目前缺乏基因特异性治疗可治愈疾病的证据。
再分化放射性碘治疗
RAI是分化型甲状腺癌的主要治疗手段，但许多晚期患者对RAI无应答。上调丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的驱动改变（如BRAF V600E突变）导致RAI敏感性丧失。使用多种口服抑制剂恢复转移性甲状腺癌细胞RAI亲和力的再分化治疗2期试验显示了适度令人鼓舞的结果，但缺乏显示真正临床获益的随机试验。再分化治疗理想情况下应在临床试验背景下或向具有可靶向MAPK通路改变、RAI难治性、低负荷、缓慢生长疾病的选择性患者提供。
新辅助治疗
对于颈部 bulky、浸润性、不可切除的甲状腺癌，新辅助治疗经验正在积累。真实世界系列和小型临床试验显示，新辅助多激酶或基因特异性抑制剂可降低不完全切除率并限制手术并发症，不增加围手术期并发症。在BRAF V600E突变驱动的ATC中，立即启动BRAF导向治疗和免疫检查点抑制作为新辅助治疗，随后手术和巩固性外照射放疗，已显示出令人鼓舞的结果。
七、结论
风险分层是一个主动、动态的演变过程，临床医生和患者必须将患者的偏好整合到当前对各种诊断、治疗和监测方案的风险和获益理解中。不同于几乎仅关注降低癌症风险的管理方案，个体化管理方案的制定需要患者和临床医生就潜在风险和获益以及患者的价值观、优先事项和目标达成共识。正如凯恩斯所言："当事实改变时，我改变想法。"当事实改变时，我们亦需改变思维——风险适应范式将通过整合微创或更积极的管理方案来个体化患者照护，最小化风险、最大化获益并实现优秀的临床结局。
Hegedüs L, Wirth LJ, Tuttle RM. Management of Differentiated Thyroid Cancer. N Engl J Med. 2026;394:2340-55. doi:10.1056/NEJMra241681
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