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【医施荟】陈苏宁教授：EHA 2026 | KMT2Ar/NPM1m亚型AML：锚定Menin靶点开辟精准治疗新方向

06月30日

肿瘤：肿瘤资讯

来源：医脉通

导读

伴KMT2A重排（KMT2Ar）或NPM1突变（NPM1m）的急性髓系白血病（AML）是近年来AML精准治疗领域备受关注的亚型。尽管现有治疗策略不断优化，但此类患者仍面临复发风险高、长期生存获益有限等挑战¹。如何基于疾病生物学特征开发更精准、有效的治疗方案，已成为AML领域的重要研究方向。

近年来，随着Menin-KMT2A相互作用在AML中的致病机制被逐步揭示，Menin抑制剂迅速成为靶向治疗研究热点，并持续取得突破性进展。作为新一代高选择性非共价Menin抑制剂，BN104此前已在复发/难治性（R/R）AML患者中展现出令人鼓舞的抗白血病活性及良好的耐受性。在2026年欧洲血液学协会（EHA）年会上，BN104联合强化疗以及维奈克拉+阿扎胞苷（VA）方案的最新研究结果公布，为KMT2Ar/NPM1m AML患者带来新的治疗希望。与此同时，多项Menin抑制剂联合治疗研究结果同步更新，共同推动AML精准治疗迈向新的发展阶段。

立足本届EHA年会前沿研究成果，本文系统梳理了Menin抑制剂领域核心进展，并特邀苏州大学附属第一医院陈苏宁教授进行点评，深入剖析Menin抑制剂的临床应用价值，以期为KMT2Ar/NPM1m AML治疗策略的优化提供参考。

临床需求驱动创新：KMT2Ar/NPM1m AML治疗挑战与突破方向

在临床实践中，约35%-40%的AML由NPM1m或KMT2Ar驱动发生。其中，KMT2Ar AML与低缓解率、高复发率及对现有标准治疗耐药相关，整体预后劣于其他AML亚型^2,3。研究显示，即便接受异基因造血干细胞移植，KMT2Ar AML患者后续仍面临较高的复发风险：5年累积复发（CIR）率达37.6%，10年CIR率达17.5%，高于普通AML亚型⁴。而NPM1m AML虽对强化疗应答尚可，但仍有近半数患者面临复发风险，一旦进展为R/R AML，患者预后恶化，多线挽救治疗后的中位OS甚至不足半年⁵。针对上述临床困境，亟需开发新型靶向药物及优化的联合方案，改善KMT2Ar/NPM1m AML患者的治疗现状。

近年的机制研究发现，Menin与KMT2A之间的相互作用是驱动KMT2Ar/NPM1m AML发生发展的关键机制之一。Menin可通过调控HOXA、MEIS1等白血病相关基因表达，维持白血病细胞异常增殖及分化阻滞状态，而HOXA/MEIS1表达上调也是NPM1m AML的标志性特征¹。因此，阻断Menin-KMT2A蛋白相互作用逐渐成为此类AML亚型精准治疗的重要突破方向。

Menin抑制剂正是针对该靶点研发的精准治疗药物，其通过破坏Menin-KMT2A复合物的形成，下调HOXA9和MEIS1转录水平，以改善其过表达所维系的白血病细胞异常增殖及分化阻滞状态，进而诱导髓系原始细胞分化并触发凋亡，发挥抗白血病效应。随着临床研究的持续推进，Menin抑制剂已逐渐成为KMT2Ar、NPM1m、NUP98重排（NUP98r）、UBTF串联重复或MN1易位等亚型AML最具应用前景的靶向治疗方案之一³。

从机制突破到临床转化：新型高选择性非共价Menin抑制剂开启AML靶向治疗新篇章

在众多Menin抑制剂中，BN104作为一种新型高选择性非共价Menin抑制剂受到广泛关注。BN104可高效阻断Menin与KMT2A之间的相互作用，从而抑制KMT2Ar或NPM1m白血病细胞的生长和增殖。同时，临床前数据显示BN104抑制hERG所需药物浓度较高（半数抑制浓度[IC50]＞100μM），提示QTc间期延长发生风险低⁶。这一特征对于需要长期治疗或联合治疗的AML患者而言具有重要临床意义。

此前开展的I/II期研究（NCT06052813）已初步验证了BN104单药治疗R/R AML患者的临床价值⁷。研究结果显示，BN104单药治疗R/R AML可获得较高的复合完全缓解（CRc）率，其中KMT2Ar亚组和NPM1m亚组的CRc率分别为69.6%和40%（图1）。在安全性方面，未观察到剂量限制性毒性（DLT）、≥3级分化综合征（DS）及QTc间期延长。

图1 BN104单药治疗R/R AML的缓解率

Meta分析显示，同类Menin抑制剂单药治疗R/R AML的总缓解率（ORR）约为17%-63%，CRc率约为11%-43%⁸。相比之下，BN104展现出较为令人鼓舞的疗效信号，同时耐受性良好，为后续联合治疗探索奠定了坚实基础。

EHA 2026前沿进展：Menin抑制剂联合方案推动AML精准治疗持续深化

本届EHA年会公布了多项Menin抑制剂联合治疗的研究结果，BN104联合方案在中高危AML患者中展现出令人鼓舞的疗效，其他Menin抑制剂的最新研究结果也进一步验证了Menin抑制剂联合策略的临床价值。

一

Menin抑制剂联合VA方案

1.BN104联合VA方案治疗AML

该项I/II期研究纳入26例KMT2Ar/NUP98r或中高危NPM1m AML患者，共设置三个独立队列，分别评估BN104联合“7+3”方案（A 组）以及VA方案（B 组和 C 组）的疗效与安全性⁹。BN104均采用 3+3 剂量爬坡设计，设置 200mg、400mg、600mg 三个每日两次（BID）给药梯度；第 1 周期自第 4 天起给药，后续所有治疗周期均从第 1 天开始规律用药。B组和C组患者接受BN104联合VA方案治疗：B组为新诊断、不适合强化疗（Unfit）AML患者；C组为R/R AML患者（既往接受BN104治疗后耐药）。基线特征显示，入组患者均属于中/高危人群，整体治疗难度较大。其中，92.3%为原发性AML；French-American-British（FAB）分型以AML-M5（46.2%）和AML-M4（19.2%）为主，15.4%既往接受过Menin抑制剂治疗。

缓解深度可观，多亚组均可实现疾病控制

总队列初步结果显示，BN104联合治疗方案展现出较高的缓解率，整体人群CRc 80.8%。新诊断、R/R AML的CRc率分别90%和50%，且均为完全缓解（CR）；总体人群的可测量残留病（MRD）阴性率达46.2%。BN104联合VA方案的CRc率达77.8%。在KMT2Ar组中，76.2%的患者达CR，42.9%达MRD阴性，提示BN104联合治疗可为这一高危亚型带来深度缓解。

亚组数据显示，在Unfit AML患者（B组，n=12）中，BN104联合VA方案的CRc率高达91.7%，其中200mg组（n=8）的CRc率达100%，400mg组（n=4）的CRc率为75%。虽400mg亚组样本量有限，但B组总体CRc率数值高于既往同类Menin抑制剂联合VA方案81%-86%的报道数据^10,11。在R/R AML队列（C组）中，既往接受BN104治疗后耐药的患者仍可再次获得缓解（图2）。这一表现在既往Menin抑制剂相关研究中报道罕见，值得进一步关注。

图2 BN104联合VA方案治疗AML的CRc率

OS数据亮眼，提升AML生存获益

除缓解率外，BN104联合方案在提升患者长期生存获益方面同样表现突出。

KMT2Ar/NPM1m AML的中位OS往往不足1年，Revumenib+ASTX727（decitabine/cedazuridine，C-DEC）+维奈克拉与Revumenib+VA方案治疗此类患者的1年OS率分别为57%和63%^12,13。本研究数据显示（图3），患者1年OS率达96%，9个月缓解持续（DoR）率达72%，这对预后不佳的KMT2Ar/NPM1m AML患者具有重要临床意义。

图3 BN104联合治疗AML的生存情况⁹

联合用药毒性可控可管理

多药联合治疗的核心临床顾虑之一是药物毒性叠加。本研究结果显示，BN104联合VA方案后未明显增加毒性负担，≥3级感染率为22.2%，总体不良反应处于可管理范围¹⁴。

2. Revumenib+ASTX727+维奈克拉治疗R/R AML

该研究评估了Revumenib联合ASTX727和维奈克拉全口服方案在R/R AML患者中的疗效与安全性，共入组42例患者，Revumenib于第一周期第1天启动给药¹⁵。结果显示，CRc率达71%，其中KMT2Ar亚组为71%，NPM1m亚组为75%。在生存期方面，KMT2Ar、NUP98r、NPM1m亚组的中位OS分别为7.7个月、14个月和14个月（图4）。在安全性方面，仅2例患者发生≥3级QTc间期延长，2例患者发生≥3级DS，均经治疗后缓解，无5级治疗相关不良事件或早期（60天）死亡事件。

图4 Revumenib+ASTX727+维奈克拉治疗R/R AML的OS¹⁵

二

Menin抑制剂联合强化疗

Menin抑制剂联合强化疗是当前研究热点，本届EHA年会披露的多项研究进一步证实了该策略的应用潜力。

1. BN104联合“7+3”方案治疗AML

该项I/II期研究为前述评估BN104联合VA方案疗效的同一研究⁹，其中A组为新诊断、适合强化疗（Fit）AML患者（n=8），接受BN104联合“7+3”方案治疗。结果表明，BN104联合“7+3”方案的总体CRc率为87.5%：200mg组（n=6）CRc率达100%；400mg组因样本偏少，该剂量的疗效价值有待扩大样本进一步探索。

2. Ziftomenib联合强化疗治疗KMT2Ar/NPM1m AML

KOMET-007研究纳入99例新诊断KMT2Ar/NPM1m AML患者¹⁶，均采用Ziftomenib联合“7+3”方案治疗，Ziftomenib自诱导化疗第8天开始给药。结果显示，NPM1m组CRc率达96%，KMT2Ar组为90%；在达CRc的患者中，两组MRD阴性率均超80%。中位OS均未达到，NPM1m组1年OS率为94%，KMT2Ar组为71%（图5）。在安全性方面，仅4%的患者发生3级DS，3%发生3级QTc间期延长，经治疗后均缓解。

图5 Ziftomenib联合强化疗治疗KMT2Ar/NPM1m AML的OS结果¹⁶

3.Revumenib联合强化疗治疗KMT2Ar/NPM1m/NUP98r AML

SNDX-5613-0708（NCT06226571）研究评估了两种剂量水平的Revumenib（DL1：110mg/220mg±强CYP3A4抑制剂；DL2：160mg/270mg±强CYP3A4抑制剂）联合化疗在新诊断KMT2Ar、NPM1m或NUP98r AML患者中的疗效与安全性¹⁷。结果表明，在可评估疗效的患者中，DL1组和DL2组均表现出可观的ORR及CRc率，且DL1组应答率更高（图6）。在安全性方面，23%的患者发生任何级别的QTc间期延长，其中9%为≥3级，仅1例患者发生DS。这一结果进一步支持了Menin抑制剂与强化疗联合应用的可行性。

图6 Revumenib联合强化疗治疗KMT2Ar/NPM1m/NUP98r AML的缓解率

上述研究结果共同表明，Menin抑制剂的临床探索正逐步从单药治疗迈向联合治疗阶段，与多种治疗方案联合均展现出确切的疗效与可控的安全性，有望成为KMT2Ar/NPM1m AML治疗体系中的重要组成部分。

总结

陈苏宁教授

KMT2Ar/NPM1m AML是AML精准治疗领域最具挑战性的亚型之一。随着Menin-KMT2A相互作用在AML中的致病机制被逐步阐明，Menin抑制剂为这一治疗困局打开了突破口。从现有循证数据来看，BN104无论是单药治疗还是联合强化疗或VA方案，均展现出确切的抗白血病活性和可控的安全性特征。

本届EHA年会公布的BN104联合治疗研究，具有多维度的临床价值：在疗效层面，针对新诊断AML患者，BN104联合VA方案可实现高CRc率；在既往对BN104耐药的患者，再次采用联合方案仍可获得缓解，提示联合治疗策略有望克服单药耐药；全队列1年OS率高达96%，展现出令人鼓舞的长期生存获益趋势；同时BN104与VA联用不增加感染等毒性，不良事件可控，为其临床广泛应用提供了重要保障。在给药策略层面，BN104从第1周期的第4天开始给药，在保障高缓解率的同时，具备良好耐受性，可为临床给药时序的优化提供全新的探索方向。

与此同时，本届EHA年会同步公布的多项同类Menin抑制剂联合治疗研究也从不同角度验证了Menin靶向治疗策略的临床价值，进一步丰富了该领域的循证依据。未来，随着更多长期随访数据以及关键研究结果的公布，Menin抑制剂有望成为KMT2Ar/NPM1m AML精准治疗的重要基石，为更多中高危AML患者带来长期生存甚至临床治愈的可能。

陈苏宁教授

苏州大学附属第一医院教授、主任医师、博士生导师
中华医学会血液学分会副主任委员
江苏省医学会血液学分会第十届主任委员
江苏省血液研究所副所长
中国康复医学会血液病康复专业委员会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学分会常委

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