这两篇III期临床试验分别篇刊登于Lancet Oncology和New England Journal of Medicine分别报道了新型靶向小分子抑制药物瑞格非尼和复方制剂TAS-102在转移性难治性结直肠癌的治疗效果，其研究人群基本均为亚裔患者，对我国的临床指导意义较大。
瑞格非尼为一种小分子多激酶抑制剂，能够靶向血管生成相关过程（VEGFR1-3, TIE2），癌变过程（KIT, RET, RAF1, BRAF），肿瘤微环境（PDGFR, FGFR）。本随机临床试验CONCUR证实了III期临床试验CORRECT结果，可见瑞格非尼可以作为转移性结直肠癌患者的挽救治疗。
TAS-102中包含三氟尿苷，三氟尿苷是一种并入肿瘤细胞DNA的核苷类似物，可以导致肿瘤细胞功能紊乱，同时抑制肿瘤细胞的生长。TAS-120中的另一种药物地匹福林盐酸盐可以抑制三氟尿苷的分解。2014年ESMO年后上III期RECOURSE试验研究结果，支持TAS-102作为难治性转移性结直肠癌患者的新选择。
瑞格非尼Vs. 安慰剂联合最佳支持治疗的III期随机、双盲、安慰剂对照临床试验：亚裔治疗后转移性结直肠癌患者（CONCUR试验）
背景：
在国际性III期临床试验CORRECT中，瑞格非尼较安慰剂显著改善难治性转移结直肠癌患者的总体生存。760名患者入组CORRECT，亚裔患者111名。这项III期临床试验顺利评估了瑞格非尼在亚裔难治性转移性结直肠癌患者中的治疗效果。
方法：
这项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的III期临床试验共有来自中国大陆、香港、台湾省、越南等地25家医院参与，入组患者为18岁以上，一二线化疗后基本仍进展或标准治疗不能耐受的转移性结直肠癌患者。患者体能ECOG评分0~1，预计生存时间至少3月，肝肾功能、骨髓造血功能良好不伴有不可控的并发症。通过单中心随机化和交互语音应答系统将患者2:1随机分组；根据转移部位（单器官Vs.多器官）和发现转移时间（<18个月Vs.≥18个月）进行分层，分别在第1天至第21天接受瑞格非尼160mg每日一次或安慰剂治疗，28天为一周期；两组患者均接受最佳支持治疗。参与者、研究者和研究机构均不了解入组情况。主要研究终点为总体生存时间，根据意向性治疗进行数据分析。
结果：自2012年4月29日至2013年2月6日共筛选243名患者，随机安排204名分别接受瑞格非尼（136名[67%]）和安慰剂（68[33%]）治疗。中位随访时间7.4月（四分位数时间4.3~12.2月），瑞格非尼组总体生存时间明显优于安慰剂组（HR 0.55, 95%CI0.44~0.77, 单侧P=0.00016; 中位生存时间8.8月Vs.6.3月）。瑞格非尼组132（97%）名患者发生药物相关副作用，安慰剂组31（46%）名发生。瑞格非尼组最常见的3级副作用为手足皮肤反应(22人，16%)，高胆红素血症（9人，7%），高磷酸血症（9人，7%），ALT升高（9人，7%），AST升高（8人，6%），脂肪酶升高（6人，4%），斑丘疹（6人，4%）；严重的药物副作用瑞格非尼组12人（9%）安慰剂组3人（4%）。
结论：
这项III期临床试验再次证明瑞格非尼能够改善难治性转移性结直肠癌患者的总体预后，证实了瑞格非尼可以作为标准治疗后疾病进展的治疗选择。本研究中的标准治疗方案并不包含靶向治疗成分，瑞格非尼的药物相关副作用与以往的安全性评估相同。
TAS-102治疗难治性转移性结直肠癌的随机对照试验
背景：三氟胸苷与地匹福林盐酸盐的口服复方制剂TAS-102在治疗难治性结直肠癌的早期临床试验中体现出其较好的治疗效果。本研究入组全球多地患者，对TAS-102的安全性和有效性进行了III期临床试验验证。
方法：
本双盲试验，将800名患者2:1随机入组分别接受TAS-102或安慰剂治疗，主要观察终点为总体生存时间。
结果：
安慰剂组合TAS-102组患者中位生存时间分别为5.2月和7.2月，TAS-102组患者死亡的风险与安慰剂组的HR为0.68（95%CI, 0.58~0.81, P<0.001）。TAS-102最常见的临床副作用为中性粒细胞减少，占TAS-102治疗组的38%，淋巴细胞减少发生在21%的患者；4%服用TAS-102的患者出现发热性中性粒细胞减少，一名患者因服用TAS-102死亡。中位体能状况恶化时间，即ECOG评分0~1分上升到2分以上（患者活动能力降低），TAS-102组为5.7月，安慰剂组为4.0月（HR 0.66, 95%CI, 0.56~0.78,P<0.001）。
结论：
在难治性结直肠癌患者的治疗中，TAS-102较安慰剂显著提高了患者的总体生存时间。
点评：
随着抑制VEGF理念的深入人心和瑞格非尼、阿帕西普以及ramucirumab的应用，近3年来对晚期结直肠癌患者的治疗有了更多选择。在治疗多年后仍有很多患者体能状态良好，因此需要新的有效治疗来改善患者生存。
由于在终末期患者的治疗中TAS-102较安慰剂起到了改善患者生存的作用因此备受关注。在耐受性更高的情况下，其治疗效果与瑞格非尼相当，口服的氟嘧啶制剂不会产生手足综合征、皮疹、乏力、腹泻等症状，最常见的副作用为无症状性中性粒细胞减少。目前的用药剂量仍有调整的空间已达到最优治疗效果。
我们有理由相信复方制剂TAS-102将会在将来的治疗中替代氟嘧啶，在临床实践中TAS-102与瑞格非尼效果相当，由于体能较差而不能接受瑞格非尼治疗的患者可以改用TAS-102，待体能评分恢复后再使用瑞格非尼。因此期待两药序贯治疗可能会达到更好的临床治疗效果。
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