肝细胞癌（HCC）是我国高发消化道恶性肿瘤之一，大多数患者确诊时已处于中晚期，亟需高效的系统治疗方案以改善生存预后。近年来，免疫联合治疗的快速发展深刻变革了晚期HCC的一线治疗格局，一系列关键III期临床研究的阳性结果持续推动着不可切除、晚期HCC患者生存期的延长与突破。其中，CheckMate 9DW研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）一线治疗晚期HCC取得了23.7个月的中位总生存期（mOS），ORR达36%[1]；2026年ASCO GI大会更新的长期随访数据进一步显示，中位随访52.5个月时4年OS率达31%[2]，近1/3的患者实现长期生存。与此同时，以商业健康保险和患者援助项目为代表的创新支付模式持续完善，正在为优质治疗方案从循证证据向临床获益的转化搭建桥梁。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院赵亮教授，围绕肝癌系统治疗进步对外科实践的重塑、irAE的规范化管理、O+Y双免方案的临床用药经验以及创新支付模式对治疗可及性的现实意义，分享来自外科视角的深入思考与实践体会。
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院肝胆胰外科副主任
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会 委员
黑龙江省医学会肝胆外科专业委员会 副主任委员
黑龙江省抗癌协会胆道专业委员会 副主任委员
黑龙江省医学会肝胆胰肿瘤专业委员会青年委员会 主任委员
中国医疗保健国际交流促进会软组织肿瘤分会青年专家委员会 常委
中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会青年专家委员会委员
黑龙江省抗癌协会肝癌专业委员会 秘书
黑龙江省医学会医用机器人专业委员会肝胆胰外科学组 委员
《肝癌电子杂志》通讯编委
免疫联合治疗飞速发展，
中晚期肝癌外科实践迎来变局
赵亮教授：非常荣幸借此机会与大家分享关于肝癌系统治疗，尤其是靶免及双免治疗方面的体会。我个人的职业生涯几乎与肝癌靶免/双免联合治疗的发展历程同步。2008年索拉非尼在国内获批上市，奠定了肝癌靶向治疗的基石，也为临床医生带来了极大的期待与信心。然而在实际临床应用中，索拉非尼的疗效并不十分理想，加之当时药物费用较高、可及性受限，因此未能为更多肝癌患者带来充分的生存获益。此后近十年间，肝癌靶向治疗领域基本处于停滞状态。
这一局面直至2018年仑伐替尼在国内获批上市才得以打破，由此开启了肝癌靶向治疗的新阶段。此后，肝癌靶免/双免联合治疗进入快速发展期，多项临床研究相继公布阳性结果。2020年IMbrave150研究推动阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗成为晚期/不可切除HCC的一线标准方案之一[3]；此后HIMALAYA（STRIDE方案）、CARES-310（双艾方案）等研究也均取得阳性结果，将中晚期肝癌患者的mOS从既往的10～13个月逐步延长至接近24个月[3]。尤其值得关注的是2024年公布的CheckMate 9DW研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y方案）对比索拉非尼或仑伐替尼，取得了23.7个月的mOS，ORR达36%，CR率达7%[1]。2026年ASCO GI大会进一步更新的数据显示，中位随访52.5个月时O+Y双免治疗组的4年OS率达到31%[2]，意味着近1/3的患者实现了4年长期生存。这些数据令人振奋，靶免和双免联合治疗确实为晚期肝癌患者带来了新的生存希望。
我们这一代外科医生可以说是幸运的，恰逢肝癌靶免/双免联合治疗飞速发展的时代。在靶免/双免联合治疗出现之前，面对中晚期肝癌患者，外科医生往往缺乏有效的治疗手段，更多时候需要将患者转至肿瘤内科、介入科乃至放疗科进行治疗。靶免/双免联合治疗时代的到来，则为外科医生提供了广阔的施展空间，具体而言主要体现在以下几个方面。
其一，治疗理念发生了根本性转变，从“能不能切”转变为“如何创造手术机会”。通过靶免/双免联合药物的应用，我们得以对中晚期肝癌患者实施系统治疗，使肿瘤缩小、降期，从而将原本不可切除的病例转化为可手术状态，为患者创造手术机会，也带来了长期生存的可能。
其二，多学科协作（MDT）模式日益成熟。在当前治疗格局下，肝癌治疗已不再局限于某一科室，而是强调团队协作。以转化治疗为例，整个过程需要外科、肿瘤内科、介入科、放疗科，甚至感染科、营养科等多学科通力配合，方能确保患者在治疗全程的安全性与有效性，尽早实现肿瘤降期并把握手术时机。
其三，围手术期治疗策略不断拓展。近年来，免疫治疗与靶向治疗在新辅助治疗及术后辅助治疗方面的探索日益深入。对于那些预判疗效欠佳、虽可切除但复发风险较高的患者，我们尝试在术前给予数个周期的靶免治疗，通过实现肿瘤缩小与降期，争取更好的手术效果。术后阶段，我们同样在探索应用单药靶向、靶免联合或单药免疫治疗，以期降低术后复发风险、延长患者生存期。
总体而言，靶免/双免时代的来临为外科医生创造了更多参与中晚期肝癌综合治疗的机会，也提升了外科团队的综合治疗实力。在中晚期肝癌治疗中，外科医生确实大有可为。
irAE管理的实践要义：
客观认知、分级应对、多学科协作
赵亮教授：免疫相关不良反应（irAE）确实是临床医生高度关注的问题。如前所述，免疫联合治疗尤其是双免O+Y方案展现出了令人振奋的疗效，不仅增强了临床医生的治疗信心，也为肝癌患者带来了切实的生存希望。然而，良好疗效的实现有赖于长期、规范的治疗过程，而疗效与不良反应本质上是一体两面——追求疗效的同时，不可避免地需要面对不良反应的挑战。
因此，在应用免疫联合治疗尤其是双免治疗的过程中，临床医生对irAE始终保持审慎态度。特别是对于外科医生而言，药物治疗经验相较于肿瘤内科医生相对有限，在用药过程中难免存在一定顾虑。以双免治疗为例，此前虽未亲身应用，但基于同道分享的不良反应管理经验，尤其是对CTLA-4抑制剂相关不良反应的担忧，使我在最初使用O+Y方案时选择了伊匹木单抗减量，未完全按照O1Y3标准剂量方案（纳武利尤单抗 1 mg/kg+伊匹木单抗 3 mg/kg）给药。但在后续实践中，通过参加学术会议、MDT讨论及系统学习，逐渐认识到irAE是有规律可循且可防可控的——只要在治疗全程做到规范管理，不良反应能够得到有效控制。基于上述认知的转变，在后续临床实践中已逐步回归O1Y3标准剂量方案进行规范化治疗。
从认知层面而言，临床医生应当客观理性地看待irAE。大量临床研究数据表明，无论是靶免联合还是双免联合方案，不良反应大多数以1-2级为主。以CheckMate 9DW研究为例，O+Y方案的安全性特征与既往免疫单药治疗观察到的结果基本一致，未出现新的安全性信号。在此认知基础上，临床管理主要涵盖以下几个关键环节。
其一，治疗前的基线评估与患者教育。在启动免疫治疗之前，应对患者进行全面的基线评估，包括甲状腺功能、肝功能、肾上腺功能等内分泌指标以及心肌酶等，建立个体化的基线参照。同时充分进行患者宣教，使其了解治疗期间需关注的症状与体征，从而提高自我监测意识和治疗依从性。
其二，治疗期间的主动监测与早期识别。定期、规律的实验室检查和临床评估至关重要，不良反应管理的核心在于早发现、早干预。在我们的MDT实践中，外科团队与肿瘤内科、内分泌科、皮肤科等保持密切沟通，一旦发现异常指标，即刻启动相关科室会诊与干预。
其三，分级管理与个体化决策。我们严格遵循国内外指南推荐的irAE分级管理原则：对于1级不良反应，多数情况下可在密切监测下继续治疗；对于2级不良反应，需根据具体情况决定是否暂时停药，并启动对症治疗；对于3级及以上不良反应，应暂停免疫治疗，并积极给予糖皮质激素等免疫抑制治疗。每一项决策均需在充分评估患者整体获益与风险的基础上审慎做出。
总体而言，随着临床经验的不断积累，我们对irAE的管理能力正在持续提升。一支训练有素的多学科团队、规范化的监测流程以及快速响应机制，是确保患者在安全前提下完成足疗程治疗的重要保障。
双免协同驱动高缓解，
有望为外科手术创造机会
赵亮教授：O+Y方案是一个相对较新的治疗方案，于2025年在国内获批上市，纳入肝癌指南推荐的时间也更晚，但其临床数据十分亮眼，独特的临床价值主要体现在以下方面。
首先是协同增效机制带来的深度应答。O+Y方案通过同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫检查点通路，分别作用于T细胞激活和效应两个关键阶段，既增强了初始T细胞的启动与克隆扩增，又有助于恢复既有抗肿瘤T细胞的杀伤功能。与此同时，CTLA-4抑制剂还可减少调节性T（Treg）细胞的免疫抑制作用，进一步改善肿瘤微环境，从而产生更深层、更持久的抗肿瘤应答。CheckMate 9DW研究数据显示，O+Y方案的ORR达到36%[1]。这种高缓解率和应答深度能够为患者创造更多手术机会，对于肿瘤负荷较大、需要显著退缩才能争取手术的患者尤为关键。可以说，在同类肝癌一线治疗的代表性临床研究中，O+Y方案的缓解数据处于领先水平。
其次是不含抗血管生成药物这一差异化优势。对于合并门静脉高压、食管胃底静脉曲张等存在出血风险的患者，双免方案提供了一个重要且安全的一线治疗选择。同时，从围手术期安全性角度考虑，不含抗血管生成药物也有利于缩短系统治疗至手术的等待间隔，减少术中出血及术后创面愈合方面的顾虑，为外科干预创造更为有利的条件。
创新支付破除经济壁垒，助力治疗决策
回归循证本位、更好地惠及患者
赵亮教授：上述谈到了双免O+Y方案的疗效优势与irAE管理，但归根结底，患者能够负担得起治疗费用才是一切的前提。再好的方案，如果经济上难以覆盖，对患者而言终究是镜花水月。黑龙江地区属于经济欠发达的边远省份，患者的整体经济水平相对有限，与南方沿海城市或一线城市的患者相比，在治疗方案的选择上往往受到更多经济因素的制约，因此我们在临床决策时不可避免地需要将费用纳入考量。
近年来，国家医保制度不断完善，覆盖范围持续扩大。目前国内肝癌指南推荐的七八种一线治疗方案已涵盖不同经济状况的患者人群，大部分药物已被纳入国家医保目录，多数患者通过基本医疗保险可获得适合自身的治疗方案，经济负担较以往有明显下降。而对于经济条件较好或已投保商业健康保险的患者，则可选择未纳入国家医保的进口创新药物，拥有更大的方案选择空间。
近期我连续接诊了两例肝癌患者，其家庭经济状况并不宽裕，但因此前已投保百万医疗险，在治疗方案选择时反而非常主动，能够直接选用临床数据最为突出的方案。可以预见，随着商业健康保险覆盖面的不断扩大以及民众健康保障意识的持续提升，经济因素对治疗决策的制约将逐步减轻。以一例典型病例为例：我曾接诊一位有胃出血病史的肝癌患者，虽已投保商业保险、经济层面无障碍，但在O+Y方案可及之前，其治疗选择面临两难——当时疗效数据最为突出的靶免联合方案含有抗血管生成药物，对于有出血风险的患者属于相对禁忌。O+Y方案的出现恰好解决了这一困境，成为该患者最为合适的治疗选择。
此外，患者援助项目也是提升药物可及性的重要补充。以O+Y方案为例，目前已有患者援助项目在执行，符合条件的患者在完成一定疗程的自费治疗后，可获得后续的药品援助支持，有效减轻了长期用药的经济压力，保障患者能够完成规范化疗程。
从更深层次来看，创新支付模式的完善对临床决策也产生了积极影响。当经济因素不再成为核心障碍时，临床医生能够更多地回归循证医学本身，将方案的有效性和适合性置于首位，而非因经济因素被动妥协于次优选择。实践中确实存在这样的现象——部分肝癌患者由于经济条件的限制，在方案选择时更多关注费用而将疗效放在次要位置。我们期待未来随着支付保障体系的持续优化，更多肝癌患者能够真正“用得上、用得起”优质的治疗方案，让临床研究中证实的生存获益切实转化为每一位患者的实际受益。
[1] Galle PR, Decaens T, Kudo M, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): first results from CheckMate 9DW. J Clin Oncol. 2024;42(17 Suppl):LBA4008.
[2] Galle PR, Sangro B, Decaens T, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): 4-year follow-up of CheckMate 9DW. 2026 ASCO GI, Abstract LBA479.
[3]2024《CSCO原发性肝癌诊疗指南》.
视频：7356-CN-2600105
文稿：7356-CN-2600104
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