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引 言
一、分子分型与MRD监测：精准治疗的基石
（一）基因组学分型
基因组分析现已鉴别出23种以上B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）亚型、17种T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）亚型，清晰阐明各亚型对应的驱动基因突变及协同基因组异常。B-ALL中费城染色体阳性（Ph⁺）由t(9;22)染色体易位产生BCR::ABL1融合基因；该亚型占成人ALL总病例的20%~25%，60岁以上老年B-ALL患者中占比超50%。其余高危不良预后亚型包含低二倍体、KMT2A基因重排、BCR::ABL1样ALL等，BCR::ABL1样ALL在21~39岁年轻成人患者中发生率约25%。
（二）MRD监测的里程碑意义
微小残留病（MRD）持续阳性是完全缓解（CR）期患者的重要不良预后因素。多项荟萃分析证实，MRD阴性患者10年总生存（OS）率可达60%，MRD持续阳性患者仅15%（HR 0.28）。临床主流检测手段包含多参数流式细胞术（检测灵敏度10⁻⁴）、RT-PCR（10⁻⁴至10⁻⁵）、二代测序 NGS（1×10⁻⁶）。检测方法间因技术差异存在结果不一致。一项针对Ph阳性ALL的临床研究显示，11%的NGS-MRD阴性的患者，仍可通过RT-PCR检出低水平BCR::ABL1融合转录本。然而，NGS-MRD阴性患者无论RT-PCR结果如何，其预后相似，提示持续存在的BCR::ABL1转录本并不代表真正的淋巴细胞MRD。NGS-MRD阴性者即使RT-PCR持续阳性，复发风险仍极低。因此，不应仅因RT-PCR低水平BCR::ABL1转录本决定升级治疗（特别是异基因造血干细胞移植），决策应基于NGS-MRD结果。
二、Ph阳性ALL的治疗革命：从无化疗方案到长期生存
（一）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的迭代与无化疗诱导探索
2001年Druker团队率先报道首款TKI伊马替尼，在复发难治Ph阳性ALL患者中具备显著抗肿瘤活性。此后，TKI被扩展至一线治疗。最初，伊马替尼被加入当时标准的强化化疗一线方案，虽然缓解率提高，但不良反应增加，包括诱导期死亡率升高。
自2000年起，意大利GIMEMA协作组开创了一种不同策略：使用TKI（联合糖皮质激素）进行无化疗诱导治疗。LAL0201-B研究面向60岁以上老年患者，采用伊马替尼800mg每日联合糖皮质激素无化疗诱导方案；全部患者均实现血液学完全缓解，未出现重度不良反应，中位OS为20个月。后续LAL1205方案使用第二代TKI达沙替尼联合糖皮质激素，纳入18岁以上患者，所有患者获得血液学完全缓解，20个月时OS率69.2%。
图1. TKI联合强化或低剂量化疗治疗成人Ph阳性ALL的研究时间线
（二）免疫治疗的突破性加入
贝林妥欧单抗为CD19/CD3双特异性T细胞衔接药物，可激活机体自身T淋巴细胞识别白血病细胞，诱导大量炎症因子释放，最终介导肿瘤细胞凋亡。
D-ALBA研究（GIMEMA LAL2116）在TKI + 糖皮质激素诱导后，加入最多5个周期的贝林妥欧单抗巩固治疗。该研究中98%患者达到血液学完全缓解；诱导阶段结束仅29%患者实现分子学缓解，经2个周期贝林妥欧单抗巩固后分子缓解率提升至60%，继续增加疗程可进一步清除微小残留病。中位随访18个月时，OS率95%，无病生存（DFS）率88%。
最终分析显示，中位随访53个月时，DFS率75.8%，OS率80.7%，无事件生存（EFS）率74.6%。有早期分子学缓解的患者未记录到任何事件。93.1%患者在TKI-贝林妥欧单抗治疗后获得分子学缓解，半数患者从未接受化疗或移植，仅继续TKI治疗；除1例外，所有仅接受TKI维持的患者均保持长期血液学完全缓解。
MD Anderson癌症中心采用泊那替尼联合贝林妥欧单抗的前线方案，近期更新报告显示：60例患者（中位年龄60岁，范围20~83岁）中，获得高比例的分子学MRD阴性。仅2例患者在首次完全缓解期接受异基因移植。3年EFS率77%，3年OS率91%。
三、Ph阴性B-ALL的治疗演进：从化疗基石到免疫整合
成人Ph阴性B-ALL的传统治疗方案与儿童存在差异：成人方案常降低治疗强度、缩短维持时间，更多依赖骨髓抑制性药物和移植；而儿童方案强调延长糖皮质激素使用和纳入天冬酰胺酶。多项对照研究证实，儿童标准化改良方案用于15~39岁青少年及年轻成人患者疗效更优，5年OS率可达65%左右。
Hyper-CVAD方案自1992年开发以来，通过整合新型单克隆抗体不断演进。加入CD20 单抗利妥昔单抗可改善OS；GRAALL-R2005 Ⅲ期试验显示，利妥昔单抗 + 化疗的2年EFS率65% vs单纯化疗52%（p=0.038）。此外，Hyper-CVAD序贯贝林妥欧单抗、后期加用奥加伊妥珠单抗的方案在75例患者中CR率100%，NGS-MRD阴性率73%，4年OS率89%。
老年患者（≥60岁）的治疗仍具挑战。Mini-hyper-CVD低强度方案联合奥加伊妥珠单抗，后续序贯贝林妥欧单抗用于80例中位年龄 68岁老年患者，客观缓解率（ORR）高达99%，5年OS率 46%。Alliance A041703研究使用奥加伊妥珠单抗+贝林妥欧单抗（最小量化疗）在≥60岁患者中ORR 97%，1年EFS率和OS率分别为75%和 74%。
四、B-ALL的免疫治疗全景：从复发难治到一线应用
（一）CD20靶向单克隆抗体
利妥昔单抗依靠抗体依赖细胞毒性、抗体依赖细胞吞噬作用、补体依赖细胞毒性三重通路清除异常 B淋巴细胞。GRAALL-2005随机对照试验显示，在成人Ph阴性B-ALL化疗基础上加利妥昔单抗，2年EFS率从52%改善至65%。目前利妥昔单抗已被考虑作为 CD20阳性成人B-ALL诱导治疗的组成部分。然而，St. Jude儿童研究医院的一项小型随机试验比较了诱导治疗±3剂利妥昔单抗，并未发现天冬酰胺酶相关过敏反应或MRD清除率的差异，因此利妥昔单抗尚未纳入儿童常规治疗。
奥法妥木单抗是新一代CD20靶向单抗，体外研究显示其补体介导的细胞毒性优于利妥昔单抗。一项Ⅱ期单臂试验在改良hyper-CVAD方案基础上加用8剂奥法妥木单抗，67例B-ALL患者（中位年龄41岁）的ORR 98%，4年EFS率和OS率分别为59%和68%；18~39岁亚组分别为69%和74%。与历史对照（hyper-CVAD + 利妥昔单抗）相比，中位EFS更长，无死亡归因于奥法妥木单抗。
（二）双特异性T细胞衔接器
贝林妥欧单抗是全球首个且目前唯一获批B-ALL适应证的CD19×CD3双特异性抗体，既往已有研究证实其作为一线方案治疗新诊断成人B-ALL具有疗效优势。
复发/难治B-ALL： TOWER研究比较贝林妥欧单抗与标准治疗，12周缓解率 34% vs 16%。两项Ⅱ期试验纳入261例复发/难治成人B-ALL，2周期内CR/部分血液学恢复完全缓解（CR/CRh）率：≥65岁者56%，<65岁者46%。
MRD阳性患者： BLAST研究评估形态学缓解但MRD≥0.1%的成人B-ALL，1周期后78%达MRD阴性，18个月无复发生存（RFS）率54%，中位OS 38.9个月。达到MRD缓解者RFS和OS均显著延长。
一线应用里程碑：
1.Ph阴性 B-ALL：E1910临床研究纳入224例达到MRD阴性缓解患者，随机分为单纯化疗组、化疗联合最多4周期贝林妥欧单抗巩固组。贝林妥欧单抗组3年OS率85% vs 68%，3年RFS率 80% vs 64%。获益在各遗传学亚型和是否接受后续移植患者中一致。
2. 儿童标准风险B-ALL：COG AALL1731研究在首次中期疗效分析时，贝林妥欧单抗组3年DFS率96% vs 化疗组87.9%，该结果促使试验提前关闭并改变临床实践。
3. 婴儿KMT2A重排B-ALL：在Interfant-06化疗骨架上加用1周期贝林妥欧单抗，2年DFS率从49.4%提升至81.6%。
化疗替代潜力：D-ALBA试验中，达沙替尼 + 贝林妥欧单抗无化疗方案使53个月DFS率达75.8%，28/29例达分子学缓解且未移植/化疗者维持长期缓解。SWOG 1318研究在≥65岁Ph阴性B-ALL中使用1-2周期贝林妥欧单抗诱导 + POMP维持，CR率 66%，3年OS率37%。
（三）抗体药物偶联物
奥加伊妥珠单抗（InO）作为一种抗CD22抗体与卡利奇霉素结合的药物，通过靶向B细胞上的CD22抗原，为ALL患者提供了新的治疗选择。INO-VATE试验中，InO单药治疗复发/难治成人B-ALL的CR率80.7%，而高剂量阿糖胞苷方案仅29.4%。
在一线治疗中，MD Anderson的mini-hyper-CVD+InO方案用于≥60岁新诊断B-ALL，5年PFS率44%，OS率46%。长期随访数据提示44%患者在疾病缓解期发生死亡，主要死亡诱因包括重症感染（10%）、继发髓系恶性肿瘤（11%）、肝窦阻塞综合征（SOS，发生率 6%）。GMALL研究对>55岁Ph阴性B-ALL使用InO为基础诱导，43例全部达CR，72%获分子学完全缓解，1年EFS率88%，1年和3年OS率分别为91%和73%。
安全性层面，奥加伊妥珠单抗治疗后接受造血干细胞移植的患者SOS风险显著升高；儿童、青少年及年轻成人移植后SOS发生率可达28%~52%。
（四）CAR-T细胞治疗
CD19靶向CAR-T细胞治疗已改变复发/难治B-ALL的治疗选择。Tisagenlecleucel获批用于≤25岁B-ALL，brexucabtagene autoleucel和obecabtagene autoleucel获批用于成人。
多项关键临床试验显示，CD19靶向CAR-T细胞治疗可实现60%~93%的MRD阴性完全缓解；但未进行造血干细胞移植巩固的患者复发率高达68%~100%，中位EFS仅3.1~24个月。约50%复发归因于CAR-T细胞持久性不足，其余因CD19抗原逃逸。
为应对抗原逃逸，CD22靶向CAR-T和CD19/CD22双靶CAR-T正在开发中。CD22 CAR-T的CR率73%~75%，但中位缓解持续时间≤6个月，与CD22抗原密度降低相关。CD19/22双靶CAR-T的Ⅰ期试验CR率60%~100%，但复发率17%~59%。
表 1.B-ALL 中正在使用或正在进行临床评估的免疫疗法列表
表 2. 正在进行的 B-ALL 免疫治疗临床试验
五、T-ALL的治疗进展
T-ALL的治疗进展相对滞后，主要因靶向治疗选择有限，仍依赖改良化疗。
早期T前体细胞急性淋巴细胞白血病（ETP-ALL）为极高危亚型，疾病复发风险显著偏高，患者达到首次完全缓解后应尽早评估异基因造血干细胞移植指征。BH3模拟物维奈克拉和navitoclax在临床前研究中显示对ETP-ALL活性，相关临床试验正在进行。Hyper-CVAD联合奈拉滨、天冬酰胺酶和维奈克拉的5年OS率为64%；老年患者中维奈克拉 + 低强度化疗的MRD阴性CR率为83%。
CD7靶向CAR-T细胞在复发/难治T细胞ALL中显示前景，MRD阴性CR率96%，2年OS率63%。多项评估CAR-T治疗T细胞ALL的临床试验正在进行。
六、特殊人群与治疗策略优化
（一）老年/不耐受患者
≥60岁老年ALL患者普遍携带高危细胞遗传学与分子突变，化疗诱导阶段死亡风险高；采用传统高强度化疗方案，患者长期总生存率不足20%。低强度方案探索取得进展：
Alliance A041703试验对≥60岁新诊断Ph阴性B-ALL使用InO诱导后序贯最多5周期贝林妥欧单抗 + 鞘内治疗，1年EFS率 75%，OS率 84%。UKALL组近期报告，对无法耐受标准强度化疗的患者，用贝林妥欧单抗替代大部分或全部诱导后、维持前化疗，2年DFS率与完成所有计划化疗者相似。
（二）CNS白血病的预防与管理
CNS是ALL细胞的“庇护所”。初诊时CNS受累相对少见（<5%~10%），但无预防治疗时复发率可达75%，有效CNS预防后降至<10%。Ph阳性ALL患者经TKI联合化疗后OS明显延长，但随之出现中枢庇护所复发问题，10%~15%患者发生远期孤立中枢神经系统复发。
鞘内化疗（甲氨蝶呤、阿糖胞苷或三联鞘内治疗）是CNS预防的核心。根据治疗方案，患者通常需接受8~17次预防性鞘注化疗。鞘注与全身治疗的结合使成人和儿童患者均无需接受预防性颅脑放疗，从而避免放射相关并发症。
（三）移植地位的重新评估
免疫治疗时代，首次完全缓解期移植的适应证正在重新评估。对于Ph阳性ALL，D-ALBA研究显示快速清除MRD者可免于移植。对于儿童高危B-ALL，含贝林妥欧单抗治疗后MRD阳性者可能也有良好结局而无须移植。
但携带高危遗传学异常的患者，包括ETP-ALL、KMT2A基因重排、≥5种染色体异常的复杂核型、低二倍体/近三倍体、合并CRLF2/JAK突变的BCR::ABL1样ALL，仍可从首次完全缓解期异基因移植中显著获益。
七、未来方向与未解问题
化疗减量的边界：目前支持化疗减量的临床证据多来源于复发难治患者、Ph阳性ALL、老年及化疗不耐受Ph阴性人群，现有数据证实贝林妥欧单抗可替代传统标准方案中的部分化疗疗程。核心问题是：传统诱导治疗能否被免疫治疗替代？巩固治疗的强化部分能否缩减？含免疫治疗时维持治疗能否缩短？
联合免疫治疗的优化： InO+贝林妥欧单抗 + 维奈克拉等新型组合正在探索。检查点抑制剂与BiTE的联合、免疫治疗与非细胞毒性药物的组合也在研究中。
MRD监测的技术统一：二代测序具备成为MRD检测金标准的潜力，但当RT-PCR与NGS检测结果出现矛盾时，如何制定标准化临床诊疗决策仍需更多前瞻性研究佐证。现代MFC灵敏度已提升至2×10⁻⁶，NGS与高灵敏度MFC的比较研究是未来方向。
八、总结
近二十余年来，ALL的治疗模式逐步迭代升级。针对Ph阳性ALL人群，酪氨酸激酶抑制剂联合免疫治疗疗效确切，大部分患者无需高强度传统化疗，也不用进行异基因造血干细胞移植，即可获得长期疾病控制与生存；B-ALL领域已建立起包含单克隆抗体、抗体药物偶联物、双特异性抗体、CAR-T细胞疗法在内的多元治疗体系，不同疾病阶段的患者均有对应的治疗选择；T-ALL治疗进展相对有限，但新型细胞免疫疗法也展现出一定临床价值。
现阶段，肿瘤耐药、靶向/免疫药物相关毒副作用、MRD检测体系标准化、全国区域诊疗水平不均衡四大难题，仍持续限制整体治愈率提升。未来，优化联合用药方案、研发新一代药物与细胞疗法、统一MRD评估标准、扩大优质医疗资源可及性将成为核心发展方向。相信随着临床数据不断积累，ALL的诊疗体系将持续完善，有望进一步提升整体治愈率与患者生存质量。
专家简介
郭冬梅 教授
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科室介绍
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1. Kantarjian H, Pui CH, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia. Lancet. 2025;406:950-962.
2. Foa R. Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia — 25 Years of Progress. N Engl J Med. 2025;392:1941-1952.
3. Davis KL, Yao CC, Zimmerman JAO, Rau RE. Immunotherapy in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. J Natl Compr Canc Netw. 2025;23(12):e257067.
排版编辑：Mathilda
责任编辑：Shiro
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