ALTAIR Ⅲ期研究：FTD/TPI未能显著延长ctDNA阳性肠癌全人群DFS，但寡转移亚组提示获益

CRC是全球癌症相关死亡的主要原因之一。标准治疗模式下，高危Ⅱ期和Ⅲ期CRC患者在手术切除后接受辅助化疗（ACT），但ACT的临床获益仅限于少数患者。尽管约20%的Ⅰ～Ⅲ期CRC患者和40%～60%的可切除寡转移性CRC患者会出现疾病复发，系统性治疗仍被推荐用于具有高危临床病理特征的Ⅱ期、所有Ⅲ期以及大多数Ⅱ期和Ⅲ期直肠癌患者。

ctDNA作为一种微创生物标志物，已展现出对术后MRD检测和疾病监测的强大预后价值。CIRCULATE-Japan项目证实，术后ctDNA阳性与复发风险增加及更短的DFS和总生存期（OS）显著相关，而ctDNA阴性患者的复发风险大幅降低。DYNAMIC-Ⅱ试验为ctDNA指导的Ⅱ期结肠癌辅助治疗决策提供了支持证据，但DYNAMIC-Ⅲ试验未能证明ctDNA指导的治疗升降级可改善Ⅲ期结肠癌患者的预后。

与术后MRD窗口期指导辅助治疗决策的试验不同，ALTAIR试验评估了一种"辅助后ctDNA监测策略"——即在分子复发时启动早期干预。FTD/TPI在RECOURSEⅢ期试验中已被证实可显著改善难治性转移性CRC患者的OS（7.1个月vs 5.3个月；HR=0.68，95%CI：0.58～0.81，P<0.001），提示其在根治性手术后MRD阳性患者中的潜在疗效。

ALTAIR是CIRCULATE-Japan平台中一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT04457297）。入组标准为：接受根治性切除术的0～Ⅳ期CRC患者，在标准治疗（包括术后辅助化疗）完成后ctDNA检测呈阳性，且无影像学复发证据。患者按1∶1随机分配接受FTD/TPI或安慰剂治疗6个月。

主要终点为研究者评估的DFS。患者可在三个不同时间窗口入组：MRD窗口（术后2～10周、辅助治疗开始前）；治疗中窗口（辅助化疗期间）；监测窗口（确定性治疗完成后的随访期间）。

从2020年7月至2023年6月，在日本和台湾地区152个中心纳入的5514例GALAXY观察性研究患者中，1104例在任何时间点被检出ctDNA阳性，其中243例被纳入ALTAIR试验，随机分配至FTD/TPI组（n=122）或安慰剂组（n=121）。基线人口学和临床特征在两组间均衡，96.3%的患者接受了符合指南的术后管理。疾病分期分布：Ⅰ期（4.1%）、Ⅱ期（23.9%）、Ⅲ期（44.9%）和Ⅳ期（24.2%）。46.1%的患者接受了ACT。

1.疗效数据

中位随访23.29个月，主要终点分析显示：

• 全人群DFS：FTD/TPI组中位DFS为9.30个月（95%CI：7.92～10.84），安慰剂组为5.55个月（95%CI：4.17～7.33），FTD/TPI组虽有数值上的优势，但差异无统计学意义（HR=0.79，95%CI：0.60～1.05，P=0.107），主要终点未达到。

  

  
  

  图1. 全人群DFS（FTD/TPI vs 安慰剂）

• 6个月DFS率：FTD/TPI组为70.5%（61.5%～77.7%），安慰剂组为45.5%（36.4%～54.0%），FTD/TPI组6个月DFS率显著优于安慰剂组。

• Ⅳ期亚组：Ⅳ期寡转移性疾病患者中，FTD/TPI组DFS显著优于安慰剂组（中位DFS：9.76个月vs 3.96个月；HR=0.53，95%CI：0.32～0.87，P=0.012）。6个月DFS率：FTD/TPI组为70.47%，安慰剂组为31.25%。

  

  
  

  图2. Ⅳ期患者DFS（FTD/TPI vs 安慰剂）

• Ⅰ～Ⅲ期亚组：在Ⅰ～Ⅲ期患者中，FTD/TPI组与安慰剂组DFS差异无统计学意义（中位DFS：9.27个月vs 6.05个月；HR=0.86，95%CI：0.61～1.20，P=0.375）。

上述亚组分析未进行多重性校正，Ⅳ期亚组的获益应视为探索性、假设生成性结果。

• 盲法独立中心影像审查（探索性敏感性分析）：对242例患者的基线和随访影像进行独立盲法中心审查，局部与中心评估总体一致率为95.9%（Cohen's κ=0.866）。基于中心裁定事件，FTD/TPI组中位DFS为9.23个月，安慰剂组为5.55个月（HR=0.75，95%CI：0.55～0.98，P=0.0406），达到统计学显著差异。但该分析为事后探索性分析，不改变ALTAIR未达主要终点的总体结论。

2.ctDNA清除分析

研究进一步分析了ctDNA清除模式与预后的关联。ctDNA清除率定义为研究治疗完成后首次评估ctDNA转阴的比例：FTD/TPI组为17.2%（95%CI：11.0%～25.1%），安慰剂组为12.4%（95%CI：7.1%～19.6%）（P=0.367）。

根据ctDNA动态变化分为三类：

• 持续清除（n=25）：研究治疗后连续ctDNA阴性。中位DFS未达到。

• 短暂清除（n=63）：治疗期间或治疗后ctDNA短暂转阴后再次阳性。中位DFS为11.76个月。

• 未清除（n=147）：ctDNA持续阳性。中位DFS仅为4.37个月。

与持续清除者相比，未清除者（HR=17.42，95%CI：6.95～43.67，P<0.0001）和短暂清除者（HR=6.23，95%CI：2.43～16，P=0.0001）的DFS均显著更差（图3）。OS分析呈现类似趋势。ctDNA清除模式可作为有效的基线后预后标志物。

基线ctDNA水平分析显示，不同分期患者的中位基线MTM/ml值分别为：Ⅰ期0.19、Ⅱ期0.29、Ⅲ期0.38、Ⅳ期0.68，提示更高分期的患者分子肿瘤负荷更高。在FTD/TPI组中，未清除、短暂清除和持续清除患者的中位基线ctDNA水平分别为0.95、0.18和0.4 MTM/ml；安慰剂组对应值分别为0.64、0.11和0.07 MTM/ml。

3.安全性数据

安全性方面，FTD/TPI组任何级别不良事件（AE）发生率为98.4%，安慰剂组为57.0%。3级及以上AE发生率分别为73.0%和3.3%。

• FTD/TPI组3级及以上AE中，中性粒细胞计数下降发生率为56.6%，白细胞计数下降为17.2%，血小板计数下降为1.6%。

• FTD/TPI组因AE需减量的患者占37.7%，95.1%的患者至少漏服一剂；安慰剂组分别为0.8%和11.6%。

• 两组均未发生治疗相关死亡，亦未发现新的安全信号。

患者报告结局方面，FTD/TPI组EORTC QLQ-C30整体健康状态/生活质量评分在治疗期间显著下降（第8周P=0.028），但治疗结束后（第24周起）两组差异缩小。

ALTAIR研究是首个评估FTD/TPI在ctDNA阳性MRD人群中疗效的随机Ⅲ期临床试验，也是首个成功完成入组的"分子复发时治疗"（TOMR）随机Ⅲ期研究。尽管主要终点未达到统计学显著性（HR=0.79，P=0.107），ctDNA分析提示FTD/TPI可能有助于延缓CRC根治术后ctDNA阳性患者的复发。

探索性分析显示，基线分子肿瘤负荷更高的患者（如Ⅳ期寡转移亚组）似乎从FTD/TPI中获益更多，且ctDNA清除模式具有重要的预后分层价值。然而，FTD/TPI高达73.0%的3级及以上血液学不良事件发生率需与探索性的DFS获益谨慎权衡。

未来MRD指导的干预性试验应考虑纳入预设的盲法独立中心影像审查，并充分考量MRD阳性后真实世界复发时间、入组窗口异质性及自发性ctDNA清除等因素对试验设计的影响。