2026美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，多发性骨髓瘤（MM）领域的热门在研药物——Cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）相关研究亮点纷呈：mezigdomide（以下简称：MEZI）用于复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的Ⅲ期SUCCESSOR-2研究公布了具有突破意义的阳性无进展生存期（PFS）结果，入选大会突破性摘要（LBA）及口头报告专场，这是CELMoD这一类全新疗法首次公布Ⅲ期结果，标志着其循证证据正从早期信号迈入Ⅲ期严谨验证的新阶段；而在MM一线领域，iberdomide（以下简称：IBER）联合达雷妥尤单抗、硼替佐米及地塞米松治疗初诊多发性骨髓瘤（NDMM）的II期研究也同步公布了颇具启示意义的早期数据。
CELMoD是一类基于诺贝尔奖成果揭示的靶向蛋白降解（TPD）机制所研发的全新药物，本届ASCO上的多项成果标志着其研发进展正稳步推进，临床应用的基础日益坚实。会议期间，【肿瘤资讯】特邀SUCCESSOR-2研究中国研究者（PI）、浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授就CELMoD研究进展进行系统解读，从研究数据、作用机制、安全性与未来格局演变等多个维度，分享其对MM治疗格局演变的深度思考。
SUCCESSOR-2 III期斩获显著翻倍PFS
MEZI直击双重耐药与髓外病变难题
近十余年间，随着蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、抗CD38单抗等治疗手段逐步推进至MM一线，患者生存得到了显著改善。然而，治疗格局的演变也带来了新的挑战：一方面，患者在首次复发时即可能已暴露于多种药物类别，甚至接近三重耐药状态，后续治疗选择明显受限；另一方面，较强的一线治疗对MM细胞施加了更大的筛选压力，可能推动肿瘤克隆不断演化，一旦耐药，疾病往往呈现更复杂的生物学特征，包括高危克隆富集、髓外病变（EMD）发生率上升等。面对这一日益复杂的局面，如何引入具有新型作用机制的药物，为这些人群实现更深、更持久的缓解以带来长生存结局，已成为当下研究的焦点。
SUCCESSOR-2研究[1]的入组设计正回应了这些亟需：入组人群中位年龄68岁，75岁以上人群占比近三成（26%）；22.9%患者伴有EMD；25.7%患者伴有高危细胞遗传学异常。前期治疗方面，近七成（69.1%）对抗CD38单抗与来那度胺双重耐药，38.5%为三重耐药（抗CD38单抗、PI、IMiD均耐药）。研究评估了MEZI联合卡非佐米与地塞米松（MeziKd）对比卡非佐米联合地塞米松（Kd）治疗RRMM患者的疗效与安全性。主要终点为PFS，总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、非常好的部分缓解（VGPR）、完全缓解（CR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、二次无进展生存期（PFS2），以及安全性（图1）。
本次ASCO公布的数据显示，在中位随访10.6个月时，MeziKd组中位PFS达到18.0个月，显著优于Kd组的8.3个月（HR 0.48 [95% CI：0.36–0.63]；P<0.0001），对比标准治疗降低疾病进展或死亡风险达52%，达到了研究预设的主要终点。（图2）
在疾病缓解方面，MeziKd也明显优于对照组：MeziKd组ORR为80.2%（Kd组53.4%），非常好的部分缓解及以上（≥VGPR）率为60.1%（Kd组30.9%），完全缓解及以上（≥CR）率为26.7%（Kd组8.9%）；12个月DoR提升至72%（Kd组54%）。（图3）
在更长期的疗效指标方面，研究此次还公布了将近翻倍的PFS2数据（MeziKd组23.6个月 vs Kd组13.0个月，HR 0.53 [95% CI：0.39–0.72]），从而能更全面地反映MeziKd的长期疾病控制能力；OS数据目前也已观察到获益趋势（HR 0.79），关键在于两条生存曲线未交叉，可见MeziKd的疗效优势可以持续稳定的输出，有望转化为更长期的生存。（图4、图5）
亚组分析方面，SUCCESSOR-2研究在所有预设亚组中均观察到MeziKd方案的PFS获益。特别值得一提的是，在EMD人群疗效方面，SUCCESSOR-2研究继早期研究数据后，再一次印证了MEZI方案对于这一长期难题的突破性治疗潜力：在伴有软组织浆细胞瘤的患者亚组中，MeziKd降低疾病进展或死亡风险66%（HR = 0.34），其中伴有髓外浆细胞瘤的患者可降低67%（PFS HR = 0.33）。（图6）
安全性方面，SUCCESSOR-2显示MeziKd方案整体耐受性良好，因不良事件（AE）导致的停药情况并不常见，且MEZI的相对剂量强度维持在83%的高水平。最常见的3/4级AE为中性粒细胞减少，可通过多种方式进行有效管理。
作为参与SUCCESSOR-2研究的中国中心研究者之一，蔡真教授对于研究的基线人口统计学特征和患者特征印象深刻，因为入组人群高度贴近当前真实世界中的临床难题。“我们日常面对大多是已经历多轮标准治疗筛选后、耐药机制复杂的群体，尤其是可能还伴有像EMD这类棘手问题。”她表示，“像三重耐药的难治复发MM患者，后续治疗的PFS和OS仍然较短，特别是对包括抗CD38单抗三药耐药的病人，目前没有一个标准推荐方案，往往我们临床医生会选择前面没用过的不同作用机制的药物——CELMoD有望成为我们未来的选择。”
“另外，因为我们在骨髓瘤初诊时要做分层，来判定患者未来的预后，尤其是细胞遗传学高危，合并EMD，这类亚型往往侵袭性很强，是现在治疗中非常大的挑战。即便如今新药不断涌现，EMD患者仍然没有被满足需求，还是有不少患者会早期复发。在这种情况下，MeziKd的新药方案能达到如此疗效，对于EMD患者而言有望成为非常好的新治疗选择。”蔡真教授对创新方案的临床价值予以肯定。
上个月，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，MEZI被纳入突破性治疗品种，而就在ASCO公布SUCCESSOR-2研究数据之后， CDE官网也公示拟将MEZI纳入优先审评，拟定适应症即出自SUCCESSOR-2研究方案。截至发稿时，MEZI已被正式纳入优先审评，这项突破性疗法有望加速可及，获益更多MM患者。
深度缓解与安全平衡
IBER多维探索持续深入
在MEZI以复发难治人群为攻坚重心之时，另一CELMoD药物IBER的研究推进则展现了深度缓解与特殊人群安全性保障等治疗特色。
本次大会公布的IDEAL研究[2]（NCT05392946）探索了Iber-DVd方案（IBER联合达雷妥尤单抗、硼替佐米及地塞米松）用于NDMM一线治疗的疗效与安全性，采用Iber-DVd四药诱导（28天一周期，共12周期）序贯IBER单药维持（共24周期）的有限疗程治疗策略。
结果显示，中位随访18.3个月时，入组患者ORR达100%；诱导期≥CR率为36.4%，MRD阴性率为29.5%；随着后续IBER单药维持治疗的持续，≥CR率进一步提升至52.3%，MRD阴性率攀升至47.7%。换而言之，近半数患者在完成这一有限疗程后实现了深度分子学缓解，缓解随治疗时间延长而持续加深，可见CELMoD药物在一线治疗阶段较强的抗肿瘤活性及持续深化缓解的潜力。
此外，从安全性角度审视，IDEAL研究与既往多项IBER联合方案研究均显示其总体耐受性良好，最常见的血液学毒性经规范化管理及支持治疗后可控。口服剂型也为其从诱导到长期维持的全场景应用提供了良好基础。值得一提的是，对于临床常见的肾功能不全患者（可发生于高达25%-50%[3]MM患者中），IBER方案有望带来不受肾功能影响的高效、可持续治疗选择：CC-220-MM-001研究的亚组分析[4]显示，接受Iber-Dd（IBER联合达雷妥尤单抗和地塞米松）治疗的新诊断不适合移植MM患者，肾功能损伤不会影响这一方案的疗效或安全性，不同肾功能亚组（轻中度肾损）均展现出90%以上客观缓解率，且 3/4 级治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似，提示肾功能不全状态不影响IBER方案疗效，患者也无需调整剂量。
结合临床实践，蔡真教授分享道：“多发性骨髓瘤患者中约有50%伴有肾功能损害[3]，而肾功能不全本身就是一个独立的不良预后因素。临床实践中，肾功能不全患者的用药管理受到一定的限制——很多药物需要根据肾小球滤过率调整剂量，否则可能加重肾损伤，这也限制了他们的治疗选择。”
另一方面，蔡真教授表示，从IBER相关研究数据看，对于轻、中度肾功能不全患者，其疗效和安全性都未观察到明显差异，药代动力学分析也提示其清除率不受肾损伤状态影响，这部分人群使用IBER时无需调整剂量。这一点对临床医生而言非常实用——对于本身肾脏负担已经较重的患者，能够选择一款对肾脏安全性有保障、且不增加管理复杂度的药物，会显著拓宽他们的治疗空间。结合IBER在老年、心血管疾病等虚弱人群中的耐受性表现，其在更广泛MM患者中的适用性正在被逐步验证。
目前，IBER已经基于MRD阴性缓解率数据获美国食品药品监督管理局（FDA）及中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理上市申请，有望成为全球首个凭该终点获批的MM药物，进一步推动MM治疗迈向深度缓解。
对于MRD这一指标的临床价值，蔡真教授谈到：“MRD能够转阴是患者获得更长PFS甚至OS的重要预测指标，大量数据已经证实MRD阴性与长期生存的相关性。从研发角度看，传统以PFS/OS为终点的研究需要3–5年甚至更长的随访周期才能读出数据，而MRD作为加速审批的中间终点，能够大幅缩短创新疗法到达患者身边的时间。监管机构对MRD作为加速审批终点指标的认可，这同样是一大进步。”
诺奖原理为本，双效引擎开启
CELMoD“基石”潜力蓄势待发
CELMoD能在多元人群与联合场景中持续取得阳性成果，底层逻辑要回到分子机制本身。其设计思路所基于理论基础是2004年诺贝尔化学奖所揭示的泛素-蛋白酶体系统。在生理状态下，细胞通过泛素-蛋白酶体系统降解多余蛋白质以维持内部动态平衡，而Cereblon（CRBN）是该系统的关键“识别模块”。CELMoD药物通过高亲和力结合CRBN，诱导E3连接酶复合物增强对关键致病转录因子Ikaros（IKZF1）与Aiolos（IKZF3）的识别能力，促使两者发生高效、快速的泛素化降解[5]。
这一机制实现了抗肿瘤效应的“一箭双雕”：一方面，Ikaros/Aiolos是骨髓瘤细胞增殖与存活所必需的核心转录因子，是驱动肿瘤生存的“上游开关”，其降解直接抑制肿瘤细胞活性；另一方面，通过解除Ikaros/Aiolos对T细胞与NK细胞的转录抑制作用，激活免疫效应细胞功能[6]，从而在与抗CD38单抗、双特异性抗体、CAR-T等免疫治疗联合应用时，展现出广泛的协同增效潜力。基于此，CELMoD药物目前已取得了横跨不同机制药物的联合证据链，除了上文提及的研究外，还包括IBER联合埃纳妥单抗在三重耐药RRMM中实现的95.5% ORR等[7]，印证了其与多类药物互补的价值。
“所谓基石药物，即需能够联合不同的作用机制来发挥最大的临床疗效，CELMoD的角色非常重要——从临床研究中可以看到，它除了跟蛋白酶体抑制剂的协同作用以外，还能够在与抗CD38单抗联合用药时增强其免疫功能。这是CELMoD非常大的一个特点。”在临床应用层面，蔡真教授补充道，“此外，作为口服制剂，CELMoD在便利性与依从性方面具有天然优势——这对于需要长期治疗的MM患者尤为重要，口服药物能够帮助患者更稳定地坚持治疗，避免因频繁就医或注射用药负担而中断治疗。当然，长期口服治疗的实践也对医患沟通与患者教育提出了更高要求，临床医生需要在用药指导、AE监测与依从性管理上给予患者充分的支持。”
最后，蔡真教授以展望做总结：“未来CELMoD进一步的探索还有很大的空间，比如优势人群的精准筛选与最优联合方案的探索，与新型免疫治疗的联合策略是否能进一步增效等，都有待前瞻性研究来回答。”
专家简介
[1] Richardson PG, et al. ORAL LBA7506. Mezigdomide, carfilzomib, and dexamethasone (MeziKd) vs carfilzomib and dexamethasone (Kd) in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Results from the phase 3 SUCCESSOR-2 trial. 2026 ASCO Annual Meeting.
[2] Prashant Kapoor, et al. Efficacy and safety of iberdomide, daratumumab, bortezomib, and dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma. 2026 ASCO Annual Meeting, Abstract LBA7514.
[3] Grzasko N, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015 Apr;15(4):187-98
[4] Jeyaraju D, et al. Longitudinal analysis of MRD negativity and immune dynamics in patients with transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma treated with iberdomide, daratumumab, and dexamethasone from the CC-220-MM-001 trial. 2025 ASH Annual Meeting, Poster 2255.
[5] Schafer PH, et al. Cereblon modulator iberdomide induces degradation of the transcription factors Ikaros and Aiolos: immunomodulation in healthy volunteers and relevance to systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(10):1516-1523.
[6] Aleman, A., et al. (2025). iberdomide (IBER) treatment enhances manufactured CAR T cell expansion and functionality and is immunostimulatory in patients post-car t cell therapy. Poster PF685, EHA 2025.
[7] Suvannasankha A, et al. Safety and efficacy of elranatamab in combination with iberdomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Results from the phase 1b MagnetisMM-30 trial. 2025 ASH Annual Meeting.
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