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朱军教授：斯鲁利单抗双重机制赋能围术期治疗，强效缩瘤降期创造食管癌外科新机遇

06月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫治疗在食管癌围术期治疗中的深入探索，以PD-1抑制剂为核心的治疗方案正逐步改变临床实践格局。近期，一项探索“斯鲁利单抗联合化疗用于可切除局部进展期食管鳞癌（ESCC）新辅助治疗”的单臂、Ⅱ期临床研究在国际权威期刊Nature Communications上正式发表。研究结果显示，该方案病理完全缓解（pCR）率达31.1%，为食管癌围术期免疫治疗再添高质量循证。值此契机，【肿瘤资讯】特邀江南大学附属医院朱军教授，围绕该研究的临床价值、斯鲁利单抗的独特双重作用机制，以及食管癌围术期治疗的优化方向展开深度解读。

朱军教授

科副主任、主任医师、医学博士

江苏省医学会胸外科分会委员
江苏省抗癌协会食管癌专业委员会委员
江苏省研究型医院学会胸外科分会委员
江苏省老年医学学会肺癌分会委员
江苏省预防医学会癌症筛查和早诊专业委员会委员
无锡市医学会肺外科学组副组长、委员
中国抗癌协会康复会胸科青委会委员（江苏分会）
2022获得美敦力CAPT镜技肺跃全国肺段组前十强
擅长胸腔镜食管癌，肺癌，肺结节以及纵膈等手术

点击观看朱军教授访谈视频

pCR率达31.1%，斯鲁利单抗缩瘤降期表现优异

Q1. 局部进展期食管鳞癌（ESCC）的围手术期治疗一直是领域关注的热点。近期这项登上Nature Communications的研究显示，斯鲁利单抗联合化疗的新辅助方案取得了优异疗效。请问您如何评价该方案在本研究中展现出的31.1%的病理完全缓解（pCR）率？这一数据对临床实践有何指导意义？

朱军教授：对于局部进展期可切除的食管鳞癌患者，术前新辅助治疗已是临床标准模式。但在既往没有免疫治疗的时代，食管癌术前新辅助治疗以单纯化疗或化放疗为主。传统化疗术前新辅助治疗的pCR率不足10%。化放疗联合方案虽在疗效方面有一定提升，但毒副作用较强，部分体质欠佳的患者难以耐受并完成术前3~4个疗程的化放疗治疗。免疫治疗的出现，为患者和临床医生提供了全新的治疗手段与机遇。

斯鲁利单抗是目前临床上应用较为广泛的免疫检查点抑制剂之一，其强效缩瘤、降期及近期疗效方面表现优异。在这项研究中，斯鲁利单抗联合化疗（白蛋白紫杉醇及卡铂）在围术期展现出了强大的缩瘤和病理降期能力。斯鲁利单抗组的客观缓解率（ORR）达68.8%，而同类治疗方案的ORR通常为45%左右；同时，48.9%的患者实现病理降期，pCR率高达31.1%。相较于已发表的同类新辅助方案，斯鲁利单抗在缩瘤降期质量方面展现了非常优异的近期疗效。

斯鲁利单抗最亮眼的数据是其pCR率达到31.1%。临床上之所以高度关注pCR率，是因为其与术后总生存期（OS）密切相关。达到pCR的患者，术后OS表现更优。该研究数据显示，斯鲁利单抗治疗组中pCR患者的2年OS率为100%，相当于在这两年内实现临床治愈；此外，整体人群的2年OS率也可达88.3%，长期生存获益明确。

安全可控可手术，斯鲁利单抗未增加围术期风险

Q2. 您作为胸外科专家，除了肿瘤的缩瘤降期效果，同样极为关注新辅助治疗对后续手术安全性的影响。您如何评价该方案在保障“手术安全性”上的表现？

朱军教授：任何抗肿瘤药物在临床使用中基本均会出现不良反应，临床上不良反应的评判主要根据1~5级不良反应分级标准进行分级。1~3级不良反应通常是临床医生和患者普遍可以接受的程度，例如轻度肝肾功能损伤、皮肤瘙痒、腹泻或便秘等。该项研究中，斯鲁利单抗3级及以上治疗相关不良事件发生率仅为4.2%，主要表现为贫血和轻度谷丙转氨酶升高，整体耐受性良好。

临床医生最为关注的是严重不良反应的发生情况，如免疫性肾炎、免疫性肺炎、免疫性心肌炎及免疫性皮肤疾病等，这些可能增加手术难度甚至导致手术取消。而在斯鲁利单抗治疗过程中，没有患者因不良反应退出治疗组。其治疗周期可控，平均33.7天后患者基本均能顺利进入手术阶段，对手术安排非常符合临床要求。

此外，临床医生同样关注手术能否顺利切除、肿瘤切除难度是否增加、术后并发症是否明显升高。该研究数据表明，斯鲁利单抗联合化疗方案并未增加淋巴结清扫和肿瘤切除的难度。食管癌术后最为关注的主要并发症如声带麻痹、吻合口瘘发生率分别仅为4.4%，与传统5%左右的发生率非常接近，90天内未见死亡病例。这些结果进一步印证，斯鲁利单抗联合化疗在围术期降瘤的同时，未增加手术风险，安全性良好。

快速起效+持续续航双重机制赋能，奠定高pCR率生物学基础

Q3.优异的疗效与安全性，离不开药物独特的作用机制。在您看来，斯鲁利单抗能够在这项食管癌新辅助研究中脱颖而出，斩获31.1%的高pCR率，其底层逻辑或独特的作用机制是什么？

朱军教授：斯鲁利单抗相较于其他PD-1抑制剂的竞争优势，既体现在经济性与安全性，更深层的底层逻辑在于其独特的药物作用机制，主要可归纳为两点：

第一，斯鲁利单抗能够更早诱导PD-1内吞，快速激活免疫系统。PD-1是T细胞表面的免疫检查点，PD-L1是肿瘤细胞表面的配体，两者结合使T细胞无法识别肿瘤细胞，导致肿瘤免疫逃逸。斯鲁利单抗可与T细胞表面的PD-1结合并促使其内吞，减少T细胞表面PD-1受体的数量，从而阻断肿瘤细胞与T细胞的结合，解放T细胞，恢复其对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。斯鲁利单抗对PD-1的内吞作用快速高效，可实现T细胞的早期解放、快速“松刹车”，为把握新辅助治疗有限的术前窗口期、实现早期肿瘤退缩提供了关键保障。

第二，斯鲁利单抗能够更好保留CD28信号通路，持久活化T细胞。斯鲁利单抗能够减少PD-1对共激活分子CD28的募集，CD28是T细胞中传导信号、激活AKT蛋白的重要通道，可持续激活T细胞，甚至使T细胞产生记忆功能，实现持续抗肿瘤战斗。CD28信号通路在抗肿瘤免疫中至关重要。斯鲁利单抗通过保留该通路，驱动下游AKT蛋白激活，促进T细胞持续生成，使免疫系统在围术期能够持续发挥作用，为深度杀伤肿瘤细胞提供长效动力。

综上，斯鲁利单抗兼具“快速起效”与“持续续航”的双重机制——既可快速实现PD-1内吞、解除免疫抑制，又能保留CD28信号通路、维持长效免疫应答。这一独特的作用机制，是斯鲁利单抗能够在本研究中取得31.1%的pCR率的生物学基础，也使其仅需3个周期的新辅助治疗，即可实现强效缩瘤、病理降期，为患者的长期生存奠定了坚实基础！

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Carol

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斯鲁利单抗联合化疗在围术期降瘤的同时，未增加手术风险，安全性良好。