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聚焦衰老相关急性髓系白血病的分子机制研究

06月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一种高度异质性的造血系统恶性肿瘤，其发病率随年龄增长显著上升。流行病学数据显示，大多数AML患者的诊断年龄超过60岁，且老年患者的预后远差于年轻患者，表现为更低的缓解率和更高的复发率。因此，深入理解衰老如何影响AML的发生、发展及治疗抵抗，已成为血液肿瘤领域的前沿热点。【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授，结合该研究成果与临床实践经验，进行深度解读与分享，为血液科医师提供诊疗新思路。

衰老与AML的关联：从表型到机制

衰老并非单纯的时间累积，而是一个涉及基因组稳定性、表观遗传重塑、代谢改变及微环境失调的复杂生物学过程。在造血系统中，衰老导致造血干细胞（HSCs）功能衰退，同时增加其恶性转化的风险。具体而言：

基因突变积累：随着年龄增长，HSCs中DNA损伤修复能力下降，驱动突变（如DNMT3A、TET2、ASXL1等）逐渐积累，形成潜能的克隆性造血（CHIP），显著增加AML的发病风险。
表观遗传失调：衰老相关DNA甲基化模式改变（如CpG岛高甲基化）使关键抑癌基因沉默，同时组蛋白修饰酶（如EZH2、KMT2A）表达异常，促进白血病干细胞的自我更新。
代谢重塑：衰老HSCs出现线粒体功能障碍、活性氧水平升高以及代谢重编程（如增强糖酵解），这些变化可能赋予白血病细胞更强的抗凋亡能力。
免疫微环境老化：衰老骨髓中免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）功能减退，炎症因子（IL-6、TNF-α等）持续升高，形成“炎性衰老”微环境，有利于AML细胞的免疫逃逸和增殖。

关键分子通路与靶向策略

针对衰老相关AML的特异性分子机制，近年研究揭示了若干有潜力的干预靶点：

表观遗传调控因子：DNMT3A、TET2等突变在老年AML中极为常见，利用去甲基化药物（如阿扎胞苷）联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已在部分老年患者中显示出疗效。
抗凋亡蛋白家族（BCL-2）：衰老AML细胞往往高表达BCL-2，维奈克拉（Venetoclax）联合低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物，已成为不适合强烈化疗的老年AML患者的标准方案。
衰老相关分泌表型（SASP）：靶向SASP核心调控因子（如NF-κB、p38 MAPK）或使用JAK抑制剂，可能逆转微环境的促癌作用。

现有挑战与未来方向

尽管机制研究取得长足进展，但衰老相关AML的临床管理仍面临诸多挑战：

老年患者常伴有合并症及器官功能储备下降，无法耐受标准化疗；
靶向药物易产生耐药，且与衰老相关通路（如自噬、铁死亡）的交叉对话尚不明确；
缺乏针对“衰老-AML”交互作用的精准动物模型。

未来研究应聚焦于：开发联合靶向衰老驱动因子与白血病干细胞的策略；利用单细胞多组学技术绘制衰老骨髓微环境的动态图谱；探索干预衰老本身（如清除衰老细胞、恢复免疫监视）作为预防或辅助治疗AML的新范式。

结语

衰老相关AML并非简单的“年龄与癌症叠加”，而是一个由多维分子事件交织驱动的独特疾病实体。系统解析其分子机制，将有助于开发出更适合老年患者的低毒、高效个体化治疗方案，从而改善这一高危人群的生存预后。

专家简历

沈杨

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科副主任；
国家转化医学中心血液清洁病区主任；
中华医学会血液学分会全国委员；
白血病学组副组长、美国血液学会国际成员；
国家血液内科专业质控中心白组副组长；
中国医院协会血液学机构分会常委；
中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委；
中国抗癌协会肿瘤(CACA)血液病学专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专委会委员、教育部学位评审专家；
Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编；
主要研究方向为急性白血病的组学和大数据研究；
近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分；
以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖、上海市自然科学特等奖、上海市临床医疗成果奖三等奖、上海市科学技术成果等奖项；
承担多项国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-wangr