近年来，随着诱导化疗联合同期放化疗成为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗模式，患者总体生存水平显著提升。然而，对于诱导化疗后EBV DNA持续阳性或影像学疗效欠佳的高危人群，复发和远处转移风险依然居高不下，如何进一步优化治疗策略、实现精准干预，仍是临床亟待突破的重要课题。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队开展的Ⅱ期随机对照研究——“信迪利单抗联合卡培他滨辅助治疗诱导化疗疗效欠佳的局部区域晚期鼻咽癌”成功入选Oral Abstract Session（LBA6005），成为鼻咽癌领域备受关注的重要研究之一。该研究聚焦诱导化疗疗效欠佳的高危患者，探索在辅助治疗阶段联合PD-1抑制剂信迪利单抗能否进一步改善患者预后。
尽管研究未达到预设主要终点，但其结果为鼻咽癌精准治疗带来了诸多重要启示：辅助卡培他滨的价值再次得到验证；免疫治疗的最佳介入时机值得重新审视；而如何通过EBV DNA动态监测、肿瘤免疫微环境特征及新型生物标志物实现更精准的人群筛选，也成为未来研究的重要方向。【肿瘤资讯】特别邀请麦海强团队刘丽婷教授对研究进行深入分享，以期为高危鼻咽癌患者的精准强化治疗提供新的思考与启发。
主要研究方向是鼻咽癌的综合治疗及分子标志物的研究。
以第一及通讯（含共同）作者在Lancet Oncol、JAMA Oncol、Radiology、J Natl Compr Canc Netw、JAMA Network Open、ESMO Open、Bri J C、Eur J C、Int J Radiat oncol Biol Phys等国际权威杂志上发表多篇SCI论著，并参与多项临床研究项目。
学术兼职：
广东省临床医学会鼻咽癌精准治疗专业委员会常委
广东省精准医学应用协会头颈肿瘤分会委员
中国癌症康复CACA指南解读会诊专家
广东省医院协会耳鼻喉头颈外科专业委员会委员
广东省基层医药学会鼻咽癌专委会委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专委会委员
Q1. 在局部晚期鼻咽癌的临床治疗中，诱导化疗（IC）联合同期放化疗（CCRT）已经是标准方案。但您在研究中特别锁定了“对诱导化疗反应不佳”的患者。在临床实际中，这部分患者的预后特征和治疗难点主要体现在哪些方面？促使团队尝试抗PD-1单抗+化疗辅助强化方案的临床依据和生物学机制是什么？
刘丽婷教授：我们开展这项研究，主要基于当前局部区域晚期鼻咽癌治疗领域尚未满足的临床需求。目前，诱导化疗联合同期放化疗已经成为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗模式。然而，即使接受了规范治疗，仍有约20%~30%的患者最终会出现疾病复发或远处转移。其中，有一类高危患者尤其值得关注：一是在诱导化疗后EB病毒（EBV）DNA仍可检测到、未转阴的患者；二是在影像学疗效评价中达到疾病稳定（SD）甚至疾病进展（PD）的患者。这部分患者往往提示对既往诱导化疗不敏感，其预后明显较差，复发风险显著升高。
我们团队此前开展的回顾性研究也发现，这类患者的疾病进展风险较普通患者增加约2~3倍。因此，当前临床面临的一个重要问题是：对于诱导化疗疗效欠佳的高危患者，在完成标准同步放化疗后，如何进一步强化治疗，从而改善其长期预后。
目前已有研究证实，辅助卡培他滨治疗能够提高部分高危鼻咽癌患者的生存获益。但需要指出的是，既往研究所定义的高危人群与我们此次筛选的人群并不完全相同，主要以临床分期较晚的患者为主。即便在卡培他滨辅助治疗的基础上，仍有约15%的患者会发生疾病进展。因此，如何进一步降低复发和转移风险，仍然是临床亟待解决的问题。
基于这一背景，我们设计了信迪利单抗联合卡培他滨辅助治疗的策略，主要有以下几方面考虑。首先，鼻咽癌是一种具有显著免疫炎症特征的肿瘤，其发生发展与EB病毒感染密切相关。在鼻咽癌组织中，常可观察到大量淋巴细胞浸润，PD-L1表达率可高达90%以上，因此被认为是免疫治疗的理想瘤种之一。
其次，PD-1抑制剂联合化疗已经在复发或转移性鼻咽癌中取得了明确的临床成功，显著改善了患者预后。同时，在局部晚期鼻咽癌的新辅助治疗、同期治疗以及辅助治疗阶段，免疫治疗也已显示出积极的应用前景和潜在获益。此外，从作用机制来看，卡培他滨不仅具有直接的细胞毒作用，还能够促进肿瘤抗原释放，增强树突状细胞的抗原呈递功能，从而进一步激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。因此，卡培他滨与PD-1抑制剂之间存在潜在的协同增效作用。
我们希望通过化疗与免疫治疗优势互补的机制，在辅助治疗阶段进一步清除患者体内可能残存的微小病灶，提高远处转移控制率，最终改善患者的长期生存结局。基于上述临床需求、疾病生物学特点以及现有研究证据，我们针对这部分诱导化疗疗效欠佳的高危鼻咽癌患者设计并开展了这项临床研究，希望为这一特殊人群探索更加有效的治疗策略。
Q2. 本研究的中位随访时间长达41个月。结果显示，信迪利单抗联合卡培他滨组与单用卡培他滨组的2年PFS率相当（88.2% vs 87.8%，p=0.77），作为主要研究者，您如何看待这一结果？它对未来辅助强化治疗的方案设计有哪些指导意义？
刘丽婷教授：当前这项Ⅱ期研究的整体样本量相对有限，从我们目前的分析结果来看未达到预设的主要研究终点。我们的初衷是希望在辅助治疗阶段，在卡培他滨的基础上联合信迪利单抗，进一步提高患者的无进展生存（PFS）率。但结果显示，即使增加了PD-1抑制剂，患者的PFS并未获得进一步显著改善。
尽管这是一个阴性结果，但我认为它仍然具有非常重要的临床价值。首先，这项研究进一步验证了卡培他滨作为辅助强化治疗策略的有效性。从生存数据来看，对照组患者2年PFS达到87.8%，明显优于历史队列中同类高危患者的生存水平。与此同时，近年来多项围绕PD-1抑制剂开展的研究，无论是单药治疗、联合化疗，还是在诱导、同期或辅助治疗阶段的应用，其生存获益数据与我们的研究结果总体较为接近。这一结果提示，对于部分高危患者而言，卡培他滨可能已经能够较为充分地控制体内的微小残留病灶。在这样的基础上，再增加PD-1抑制剂所能带来的额外获益空间可能相对有限。
其次，这项研究也让我们更加认识到，免疫治疗的介入时机或许比单纯增加免疫治疗药物本身更为重要。从机制上来看，PD-1抑制剂的疗效往往依赖于充分的肿瘤抗原刺激。而在辅助治疗阶段，大部分肿瘤病灶已经被清除，患者体内仅残留极少量甚至不可见的微小病灶，肿瘤负荷较低，因此免疫激活效应可能不如新辅助治疗阶段明显。事实上，在多个癌种中，越来越多的研究也提示，将免疫治疗前移至诱导治疗阶段，可能更有利于T细胞激活以及长期免疫记忆的建立。
此外，我们在研究过程中还观察到一个值得关注的现象。部分患者在诱导化疗结束后EB病毒DNA仍为阳性，但在后续放疗过程中实现了转阴。在本研究中，大约三分之二的患者在放疗20次以内EB病毒DNA转为阴性。这提示部分患者虽然对化疗敏感性有限，但仍然对放疗保持较高敏感性。这一发现也意味着，未来在设计辅助强化治疗策略时，可能需要进一步细化患者筛选标准，而不能简单地将所有诱导化疗疗效欠佳的患者视为同质化群体进行管理。例如，对于放疗结束后EB病毒DNA仍持续阳性的患者，或许才是真正需要进一步强化治疗的人群，这值得在未来研究中进行深入探索。
总体而言，这项研究为未来方案设计提供了几个重要启示。第一，需要更加精准地筛选真正能够从免疫治疗强化中获益的人群；第二，需要进一步优化免疫治疗的介入时机，探索更合理的治疗序贯模式；第三，对于真正存在治疗耐药风险的患者，仅依靠PD-1抑制剂与化疗的简单叠加，可能不足以实现疗效突破。未来还需要从耐药机制入手，探索新的生物标志物和更具潜力的联合治疗策略。虽然本研究未达到预设终点，但它为我们理解高危鼻咽癌患者的疾病特征、优化患者筛选以及完善未来研究设计提供了重要依据，也为后续精准治疗策略的探索积累了宝贵经验。
Q3. 除了本研究入组时参考的EBV DNA状态外，未来还有哪些潜在的生物标志物有望帮助我们精准识别出真正能从“辅助免疫强化治疗”中获益的极少数鼻咽癌亚群？您团队在局部晚期鼻咽癌的免疫治疗探索上，有哪些正在推进或计划开展的新布局？
刘丽婷教授：目前在鼻咽癌领域，EBV DNA仍然是应用最广泛、证据最成熟、也是最重要的动态生物标志物之一。它在疾病监测、疗效评估以及预后判断方面发挥着重要作用。然而，EBV DNA更多反映的是肿瘤负荷的变化，并不能完全揭示肿瘤免疫微环境的状态。因此，未来如何结合更多分子和免疫学指标，实现更精准的患者筛选，是值得重点探索的方向。
目前，我们对于预测免疫治疗获益标志物的研究主要集中在几个方面。首先是PD-L1表达。作为目前应用最广泛的免疫治疗相关标志物，我们在本研究中也进行了相应分析。总体来看，PD-L1表达水平与治疗获益之间并未观察到显著的统计学关联。但在部分亚组分析中，我们发现TPS较低的患者可能具有相对较差的无进展生存趋势。不过，由于样本量有限，这一结果尚不能得出明确结论，更重要的是为后续研究提供一定的探索性线索。
除此之外，我们也更加关注能够反映肿瘤免疫微环境状态的一系列新型生物标志物。例如树突状细胞活化相关分子、T细胞浸润特征、免疫耗竭相关指标，以及空间免疫组学所揭示的免疫细胞分布模式等。这些指标有望比单纯的PD-L1表达更全面地反映患者是否具备“免疫敏感型”肿瘤微环境，从而更准确地预测免疫治疗获益。
与此同时，我们也在探索将这些生物学指标与EBV DNA动态变化、影像学特征以及临床危险因素进行整合，构建更加精准的综合风险分层体系，以识别真正需要接受免疫强化治疗的患者群体。
在研究布局方面，我们团队目前主要围绕几个方向展开探索。首先是进一步推动免疫治疗前移。目前我们正在开展PD-1抑制剂联合诱导治疗的Ⅲ期临床研究，希望验证免疫治疗在更早阶段介入的价值。此外，我们此前完成的“诱导+辅助”三明治模式研究目前仍处于随访阶段，相关结果也值得期待。第二个方向是针对免疫耐药机制开展研究。未来我们将进一步探索PD-1抑制剂与抗血管生成药物、CTLA-4抑制剂等不同作用机制药物的联合策略，希望通过多通路协同干预克服部分患者的原发或继发耐药。第三个方向是积极关注ADC药物等新兴治疗模式。针对诱导化疗疗效欠佳的高危患者，我们计划探索在辅助治疗阶段引入ADC药物，希望利用其更强的肿瘤特异性杀伤作用以及潜在的免疫激活效应，进一步提高治疗深度和长期疾病控制率。
从更长远的角度来看，我认为未来局部晚期鼻咽癌治疗发展的核心方向并不是“盲目强化”，而是“精准强化”。我们的目标并非让所有患者接受更多治疗，而是通过精准筛选，识别真正具有高复发风险且能够从强化治疗中获益的人群，在提高疗效的同时兼顾治疗毒性，实现更加个体化的治疗决策。
事实上，近年来鼻咽癌领域涌现出大量创新临床研究，但整体生存率的提升已经逐渐进入平台期。以3年无进展生存率为例，多数研究结果已经达到86%~87%左右，在此基础上进一步提升并不容易。与此同时，我们也观察到，临床上始终存在约10%~15%的患者，即使接受当前最先进的综合治疗策略，仍然难以获得理想疗效。这部分患者恰恰是未来研究最需要重点突破的人群。因此，我们认为下一阶段需要进一步深入耐药机制研究。例如建立患者PDX和类器官模型，对这些治疗失败患者的肿瘤样本进行系统分析，探索其与治疗敏感患者之间在分子生物学层面的差异，并开展药物筛选研究。只有真正理解不同患者的耐药机制，才能为其匹配更具针对性的治疗方案，最终实现精准医学意义上的个体化治疗。
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