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【前沿进展】空气污染与EGFR突变对表观遗传年龄及肺癌影响的初步研究

2025年08月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Session Type

Mini Oral

Session Title

MA09. Diving Deep into Diversity: Old and New Risks for Lung Cancer

摘要号

MA09.02

英文标题

Impact of Air Pollution and EGFR Mutation on Epigenetic Age and Lung Cancer: A Pilot Study

中文标题

空气污染与EGFR突变对表观遗传年龄及肺癌影响的初步研究

讲者

Anna McGuire, MD, MSc, FRCSC

讲者机构

Vancouver Coastal Health, Vancouver General Hospital

背景

根据全球疾病负担研究的综合分析，空气污染暴露已被确认为非小细胞肺癌（NSCLC）的第二大危险因素。具体而言，PM2.5细颗粒物在无吸烟史人群中是导致肺癌发生的主要环境致病因子。PM2.5能够通过诱导细胞内的氧化应激反应、影响关键基因的遗传变异以及激活表皮生长因子受体（EGFR）等癌基因信号通路，这些多层次的生物学机制共同作用，可能显著促进肺癌的进展与发展。本研究旨在深入探讨PM2.5长期暴露与EGFR基因突变状态对表观遗传年龄及肺癌发生发展的联合影响，主要通过分析表观基因组特征及衰老相关的表观遗传标志物，如表观遗传时钟等指标，来揭示其潜在的关联机制。

方法

研究采用肺组织样本，经过DNA提取与亚硫酸盐转化处理后，使用Infinium Methylation EPICv2.0芯片进行全基因组DNA甲基化谱的高通量分析。利用clock foundation网络平台（https://dnamage.clockfoundation.org/）从甲基化数据中计算生成六种不同的表观遗传时钟指标，包括DNAmAge、DNAmAgeHannum、DNAmAgeSkinBlood、DNAmPhenoAge、DNAmGrimAge1、DNAmGrimAge2以及DNAmTL。本研究重点检测了长期PM2.5暴露（基于20年累积暴露量）以及EGFR突变状态对个体表观遗传年龄的影响，统计显著性阈值设定为p<0.05。同时，通过基于重复元件甲基化预测的机器学习工具，推算了Alu和Line1转座元件的甲基化水平，以此作为整体甲基化状态及衰老的替代指标。此外，采用稳健线性模型进行全表观基因组范围的甲基化差异分析，将错误发现率（FDR）低于0.10的位点定义为显著差异甲基化位点（DMPs），并对相关基因进行了通路富集分析，富集显著性同样设定为FDR<0.10。

结果

本研究共纳入61例具有可用癌变肺组织DNA甲基化谱数据的患者，其中女性39例，整体队列的平均年龄为67.7岁，无吸烟史者29例，携带EGFR突变者15例。平均PM2.5暴露浓度为7.72 ug/m³。分析结果显示，在任何一种表观遗传时钟模型中，均未观察到PM2.5暴露与EGFR突变状态对表观遗传年龄加速存在统计学上的显著关联。然而，在无EGFR突变的个体亚组中，发现DNAmSkinBlood年龄随PM2.5暴露水平升高而呈现增加的趋势，该趋势达到边缘显著性水平（p=0.059）。Alu和Line1元件的甲基化水平在EGFR突变组或PM2.5暴露组中均未显示出明显的低甲基化现象。进一步分析表明，EGFR突变状态与468个差异甲基化位点（DMPs）及197个差异甲基化基因（DMGs）相关，而PM2.5暴露则与223938个DMPs及22763个DMGs相关。针对PM2.5暴露相关的差异甲基化基因进行的通路富集分析显示，显著富集的生物学通路主要涉及癌症发生与衰老过程，例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性通路以及mTOR信号通路等。

结论

本研究表明，尽管PM2.5长期暴露与EGFR基因突变并未直接导致肺部组织表观遗传年龄的显著加速，但它们仍可能通过对癌症相关通路及衰老生物学过程产生显著的表观遗传调控影响，进而参与肺癌的发展。此外，在无EGFR突变的个体中观察到的微弱关联信号提示，较高的PM2.5暴露水平可能与表观遗传衰老的加剧存在潜在联系。然而，这些发现仍需在PM2.5暴露范围更广、样本量更大的独立队列中进行进一步验证，以更全面、深入地理解PM2.5污染及EGFR变异在表观遗传衰老和肺癌长期发展过程中的具体作用与机制。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY