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NSCLC靶向治疗进展

2015年05月31日

【1】8000: AZD9291可作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗方案

AZD9291是一种口服EGFR TK抑制剂，对EGFR突变（EGFRm）和T790M耐药性突变的NSCLC具有抗肿瘤活性。I期研究（AURA）纳入EGFRm晚期非小细胞肺癌，初始接受AZD9291（80mg/d或160mg/d）的患者。

60例患者纳入研究（80mg和160mg均为30例）。原发灶19号外显子缺失37%，L858R 40%，其他EGFR敏感性突变为3%，T790M 8%。客观缓解率为70%：80mg，60%；160mg，80%，中位无进展生存期（PFS）尚未达到。疾病控制率为97%：80mg，93%；160mg，100%。

总体而言，3和6个月的PFS率分别为93%和87%。AZD9291有望作为EGFRm晚期NSCLC的一线治疗方案。

【2】8001：rociletinib对血浆基因分型T790M突变阳性NSCLC疗效分析

Rociletinib是EGFR突变的口服抑制剂，包括T790M耐药性突变。T790M阳性患者予以500-1000mg/bid治疗有明显活性。研究1阶段，EGFR突变的非小细胞肺癌患者予以≥1种 EGFR抑制剂治疗，ECOG PS 0-1。包含脑转移瘤患者。第2阶段，肿瘤原发灶基因分型T790M阳性。

345例患者纳入研究，先前治疗的中位数为3（45%≥2次先前TKI治疗）。无论何种基因分型方法，T790M阳性患者的RECIST客观缓解率（ORR）为〜48%。T790M阴性患者ORR为33-36%。

血浆T790M阳性患者17例，然而组织分型阴性（9）或失败（8），5/17出现治疗反应。16例患者组织T790M阳性，然而血浆基因分型阴性，6/16出现治疗反应。3/8例患者两种方法检测均为阴性出现治疗反应。多数T790M阴性反应者均在给予EGFR TKI后立即予以rociletinib（10/12组织和血浆10/10）治疗。一系列血浆数据表明T790M的水平随时间的推移降低。治疗相关AEs：高血糖（40%），腹泻（28%），恶心（23%），乏力（21%），食欲下降（17%）。

Rociletinib与持久反应相关，可以很好的耐受点与EGFR突变T790M阳性的NSCLC。三分之一T790M阴性的患者也存在反应，无法用疗效解释。血浆基因分型可能是患者选择的一个补充方法。

【3】8002：以铂类为基础的晚期鳞状细胞癌（SCC）患者化疗后二线阿法替尼VS厄洛替尼比较研究

晚期SCC以铂类为基础的化疗后出现进展患者的选择有限。EGFR和ErbB受体过表达及其下游信号通路失调阳性SCC病理学表现。初步分析LL8试验肺SCC患者2线A（一个不可逆的ErbB家族阻滞剂）vs E（可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂））显示A组无进展生存期（PFS）明显延长。OS和PFS更新在这里报告。

IIIB/IV期疾病患者随机1：1获得A（40mg/d）或E（150mg/d），直至疾病进展。主要研究终点：PFS；关键的次要终点：OS。其他终点：客观反应（ORR），疾病控制（DCR），患者报告的结果和安全性。

A（N=398）相比E（N=397）可使OS显著获益，降低19%的死亡风险。A组的PFS（中位数2.6 vs 1.9 mos），ORR（5.5 vs 2.8%）和DCR（50.5 vs 39.5%）均较 E好。A相比E改善患者的总体健康状况/生存质量（35.7 vs28.3%），咳嗽（43.4 vs35.2%）和呼吸困难（51.3 vs44.1%）。不良事件（AE），G≥3 AEs：A vs E分别为57.1 vs 57.5%，A组药物相关性G3/4腹泻和G3口腔炎发生率较高，E组G3级皮疹/痤疮发病率较高（5.9 vs10.4%）。

SCC患者二线治疗方案相比E显著改善OS，PFS和DCR也明显较好。A组显著优于E组。

【4】8003：Cabozantinib（C）、厄洛替尼（E）或联合（E+C）作为EGFR野生型NSCLC患者二线或三线治疗方案的比较研究

Cabozantinib（C）是小分子多受体酪氨酸激酶抑制剂，包括MET，VEGFR2和RET的。MET参与肿瘤分化和VEGFR2血管生成。

该随机II期临床研究的主要目的是比较Cabozantinib（C）、厄洛替尼（E）或联合（E+C）后患者的无进展生存期（PFS）。次要研究目标包括总生存期（OS），RECIST 1.1应答和CTCAE V4毒性。患者的纳入标准为先前接受治疗（1-2疗程）的转移性野生型表皮生长因子受体的非鳞非小细胞肺癌。IHC检测原发灶MET。口服每日给药：E-150mg；C-60mg；E+C-150mgE，40mgC。E或C治疗进展后患者可选择E+C。

125例患者纳入研究，其中115例患者符合治疗标准（E，N=39；C，N=39；E+C，N=37）。相比E（中位数1.9m），C（3.9m）和E+C（4.1m）组患者PFS显著改善。同样，相比E（中位数4.0m），C和E+C组OS显著改善。C组3〜4级治疗相关的高血压和黏膜炎较高，E+C组3-4级腹泻较高。C和E+C组总体最差的毒性反应亦显著升高。初步分析88例患者的MET IHC结果，85%为阳性（MET4抗体1-3+膜或胞浆染色）。MET状态和PFS无关。

C和C + E较单纯E显著改善EGFR（wt）NSCLC患者的PFS。Cabozantinib为基础的治疗方案有望作进一步研究。