2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会正在美国芝加哥召开。美国加州大学旧金山分校（UCSF）Robin Kate Kelley教授以“肿瘤内科视角：如何及何时将免疫治疗与局部治疗联合”为题，系统梳理了免疫检查点抑制剂（ICI）联合经动脉化疗栓塞术（TACE）治疗中期（BCLC B期）肝细胞癌（HCC）的循证证据。面对多项随机对照研究（RCT）一致呈现的PFS获益但OS改善证据缺失的现状，这一报告从疗效、安全性、终点意义及患者获益等多维度进行了审慎而深入的解析，为临床决策提供了重要参考。
BCLC B期肝癌的高度异质性奠定了联合治疗的临床基础与挑战
Kelley教授首先指出，BCLC B期HCC在解剖学和生物学层面均具有高度异质性。从解剖角度看，该分期涵盖了从仅数枚小肝内病灶到弥漫性肝内多发肿瘤的广泛范围；从生物学角度看，同样归类为中期的患者可能呈现截然不同的临床行为——一位78岁女性患者术后4年才出现多灶复发，经6次TACE治疗后5年才进展为远处转移；而另一位56岁男性术后仅3个月即出现多灶复发，经1次TACE治疗后3个月便发现8枚以上新病灶及肺转移。这种异质性决定了联合治疗策略不能一概而论，也构成了当前临床研究的核心挑战。
从生物学机制来看，局部治疗虽能实现局部控制，但通常不具有治愈性，多数患者最终仍将出现进展。TACE对肿瘤免疫微环境具有多重效应，可改变瘤内CD8+T细胞、耗竭T细胞及调节性T（Treg）细胞等免疫细胞亚群，但这些变化并非均有利于抗肿瘤免疫应答，部分效应可能反而拮抗免疫反应。因此，局部治疗联合免疫的生物学基础是复杂且尚未完全阐明的。
四项RCT一致证实ICI联合TACE可延长PFS
在疗效证据方面，目前已有4项随机对照研究（RCT）报告了ICI联合TACE的结果。
EMERALD-1研究（安慰剂对照III期，N=616例）比较了度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE与安慰剂+TACE治疗，两组的中位PFS分别为15.0个月和8.2个月（HR 0.77）。
LEAP-012研究（安慰剂对照III期，N=480例）评估了仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE与安慰剂+TACE治疗，两组的中位PFS分别为14.6个月和10.0个月（HR 0.66）。
TALENTACE研究（随机III期，N=342例）探索了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+按需TACE与单独按需TACE治疗，两组的中位PFS分别为10.32个月和6.37个月（HR 0.64）。
CARES-005研究（随机II期，N=200例）检验了卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+TACE与单纯TACE治疗，两组的中位PFS分别为10.8个月和3.2个月（HR 0.34）。
四项RCT方向一致地证实了ICI联合TACE可延长PFS。
TACE基础上联合ICI可提高ORR
在客观缓解率（ORR）方面，四项RCT的联合治疗组ORR（RECIST 1.1）均高于单独TACE组：EMERALD-1为44% vs. 30%，LEAP-012为47% vs. 33%，TALENTACE为49.1% vs. 33.9%，CARES-005为49% vs. 19%。
缓解持续时间（DOR）方面，EMERALD-1为22个月 vs. 16.4个月，LEAP-012为12.6个月 vs. 10.7个月，CARES-005为8.6个月 vs. 5.7个月，TALENTACE尚未报告。
Kelley教授指出，目前无法判断联合方案是否真正改变了肿瘤免疫微环境的生物学特性，亦无法从当前ORR数据中识别出协同效应或远隔效应的存在。这进一步提示，ICI在联合方案中的增效机制仍有待更深入的转化研究加以阐明。
OS获益缺失：PFS延长能否独立支撑临床价值？
然而，目前暂无RCT证实TACE基础上联合免疫治疗可带来总生存期（OS）获益。EMERALD-1尚未报告OS数据。LEAP-012因中期分析提示无法达到显著OS改善而关闭了研究。TALENTACE的OS数据尚不成熟（数据截止时事件率38.6%），HR 0.79。CARES-005研究中两组的OS分别为24.0个月和21.5个月（HR 0.87），对照组75%的进展患者发生了交叉。
Kelley教授进一步讨论了PFS作为OS替代终点及独立终点的条件。基于晚期HCC III期研究的荟萃分析，PFS HR≤0.6被视为可靠的OS替代终点，0.6~0.7为“不确定替代”，而当前III期TACE联合ICI研究的PFS HR均未达到可靠替代的阈值。PFS要作为有意义的独立终点，需要其他终点（如安全性、客观缓解率、患者报告结局）的支持，以证明患者确实“活得更好”。然而，当高级别毒性、治疗中断或肝功能失代偿发生率较高时，PFS作为独立终点的临床意义将被削弱。
安全性信号：联合治疗带来更高毒性
在安全性方面，从现有数据来看，TACE基础上联合ICI治疗组的高级别（≥3级）治疗相关不良事件、严重不良事件及因毒性导致的治疗中断率高于TACE单药组，部分研究的严重不良事件发生率及治疗中断率较对照组高出数倍乃至近十倍。
Kelley教授表示，对于BCLC B期患者而言，在TACE基础上启动ICI联合治疗意味着开始终身系统治疗——包括每3~6周的肿瘤科就诊和输注、抗血管生成治疗相关的血压管理及手术前后的停药需求，以及约13%~19%患者可能出现的免疫相关不良事件需类固醇处理甚至可能遗留终身后遗症。在缺乏OS改善和患者报告结局（PRO）数据支持的情况下，如何衡量这种“更早药物化”对患者整体生活质量的影响，是当前亟需回答的问题。
指南/共识态度审慎，个体化多学科决策不可或缺
综合以上证据，Kelley教授认为当前数据尚不支持在BCLC B期TACE适宜人群中常规添加ICI联合方案，序贯治疗（先TACE、进展后转为系统治疗）仍应作为标准策略。
这一判断与当前主要临床实践指南的立场一致：NCCN推荐系统治疗应在局部治疗进展后启动；EASL认为动脉治疗联合免疫“证据不足”；AASLD明确建议BCLC B期患者不应在临床试验外联合系统与介入治疗（2级证据，强推荐）；ESMO则持较为开放的态度，表示“可以考虑”但强调长期获益尚未明确。
然而，Kelley教授也指出，对于某些特定亚群——如有望降期至移植标准或可能获得手术切除机会的患者——PFS延长可能具有独立且重要的临床意义，但这需要个体化的多学科讨论。
未来值得关注的研究包括：EMERALD-1和TALENTACE的最终OS数据；CARES-005的III期确证性研究（将在本次ASCO会议报告）；EMERALD-3——首个将抗CTLA-4抗体（曲麦利尤单抗）联合度伐利尤单抗与TACE进行随机对照的III期研究；日本正在进行的III期IMPACT研究采用反应适应性设计探索先系统治疗再按需TACE的创新策略；以及多项Y-90经动脉放射栓塞（TARE）联合ICI的II期研究。这些研究将为明确最佳联合方案、最优局部治疗模式及获益人群提供更多关键数据。
排版编辑：肿瘤资讯-Marie
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