套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚型，兼具侵袭性淋巴瘤的快速进展特征与惰性淋巴瘤的不可治愈性，临床异质性显著。其中，高危MCL患者（定义包括母细胞/多形性组织学变型、TP53基因异常、MIPI评分≥6分、Ki-67增殖指数≥30%等）预后较差，传统免疫化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）在该人群中疗效欠佳，远期生存获益有限；合并TP53突变者更是早期进展风险高、生存结局差，已成为当前淋巴瘤诊疗领域的核心难点。
随着布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世，MCL的治疗范式已从传统免疫化疗向靶向联合治疗转变。新一代高选择性BTKi泽布替尼通过分子结构优化，实现了对BTK激酶的完全且持久抑制，同时显著降低了脱靶效应，在高危MCL人群中展现出突出的临床价值。为深入探讨高危MCL的早期识别策略与个体化治疗路径，【肿瘤资讯】特邀厦门大学附属第一医院刘龙教授分享一例典型初治高危MCL患者的完整诊疗过程，并荣幸邀请到厦门大学附属第一医院林志娟教授进行深度点评，以期为临床实践提供循证依据。
厦门大学附属第一医院血液科
厦门大学 助理教授、硕士生导师
北京大学医学博士
福建省高层次B类人才
中国老年医学会血液分会青年委员
福建省免疫学会血液免疫分会委员
福建省中医药协会血液分会委员
研究方向：淋巴瘤的系统免疫及肿瘤免疫微环境，以第一或通讯作者在JHO、Cell Death&Disease、Clinical Immunology等杂志发表文章10余篇，主持国家及省自然科学基金青年项目各1项。
隐匿起病：进行性吞咽困难背后的高危信号
患者基本情况
患者女性，50岁，2024年1月30日因“进行性吞咽困难伴腹胀2月余”入院。患者2023年12月无明显诱因出现吞咽困难，未予系统诊治；2024年1月中旬症状进行性加重，就诊当地医院行PET-CT检查提示全身多发淋巴结肿大，考虑淋巴瘤可能。既往史、个人史及家族史无特殊。
辅助检查结果
实验室检查：血常规示WBC 30.13×10⁹/L，LY# 18.56×10⁹/L，HGB 115.00g/L，PLT 174.00×10⁹/L；LDH 666U/L；EBV-DNA 4.93×10² copies/mL。
病理及免疫组化检查：右颈部淋巴结活检病理（2024年2月6日）示非霍奇金套细胞淋巴瘤，母细胞变型。免疫组化结果示CD3(-)，CD20(弥漫+)，CD21(增生扩大的FDC网+)，Ki-67(60%+)，CD5(弥漫+)，CyclinD1(弥漫+)，SOX11(弥漫+)，CD10(-)，Bcl-6(少数弱+)，MUM1(部分+)，C-myc(10%+)，Bcl-2(较多+)；原位杂交EBER(个别+)；P53突变型，100%阳性。
骨髓检查：骨髓病理示母细胞变型套细胞淋巴瘤累及骨髓；骨髓流式细胞学检测示异常克隆性B细胞占有核细胞的65.8%，免疫表型为CD5+CD10-，符合套细胞淋巴瘤特征。
最终诊断
套细胞淋巴瘤（母细胞型，TP53高表达，IVB期，MIPI高危）
治疗困境：传统化疗快速进展与临床抉择
初始治疗与疾病进展
综合患者病情及经济状况，2024年2月7日予R-CDOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）一线化疗1疗程，治疗后患者胸闷、气喘症状暂时缓解。2024年2月26日，患者再次出现胸闷气喘症状，复查胸部CT示纵隔淋巴结较前显著增大，压迫气管及上腔静脉，疗效评估为疾病进展（PD）。
靶向联合化疗的挽救治疗
鉴于患者对传统免疫化疗原发性耐药，且合并多重高危因素，治疗团队经多学科讨论后，决定换用以泽布替尼为基础的靶向联合化疗方案：
第一阶段诱导治疗：2024年3月1日予ZR-DHAP方案（泽布替尼联合利妥昔单抗+地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）化疗，疗效评估为部分缓解（PR）。
序贯交替治疗：2024年3月26日予ZR-CDOP方案（泽布替尼联合R-CDOP）化疗；2024年4月17日再次予ZR-DHAP方案化疗。治疗结束时复查PET-CT示全身多发淋巴结较前显著缩小，代谢活性明显降低，疗效评估为完全缓解（CR）。
巩固治疗与维持治疗
治疗团队建议患者行ASCT，但患者因个人原因拒绝。遂继续予靶向联合化疗方案治疗：2024年5月15日予ZR-CDOP方案化疗，后续序贯ZR-DHAP方案化疗，疗效评估为CR。
截至目前，患者持续接受ZR方案维持治疗，定期复查，疗效评估均维持CR状态，未出现疾病进展。治疗全程耐受性良好，无骨髓抑制、感染、出血、心律失常或肝肾功能损伤，无需调整药物剂量或中断治疗。
林志娟教授点评：该例初治高危MCL患者的诊疗过程，集中体现了当前MCL领域的核心挑战与最新进展，对临床实践具有重要的借鉴意义。
MCL的预后异质性显著，精准的危险分层是制定个体化治疗策略的基石。国内外指南一致推荐结合MIPI评分与生物学特征进行综合分层[1,2]。其中，母细胞/多形性变型、TP53基因异常（突变或缺失）、Ki-67指数≥30%是公认的独立不良预后因素。存在上述高危特征的患者，对传统免疫化疗反应短暂，复发率高，中位总生存期（OS）显著缩短[3]。该例患者兼具多种高危生物学特征，属于典型的高危人群。在临床工作中，对所有初治MCL患者，均应系统进行组织形态学评估、Ki-67指数检测、TP53基因测序及FISH检测，并结合MIPI评分完成全面危险分层，以早期识别高危患者。
传统免疫化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）难以克服TP53突变和母细胞型所致的不良预后。而以BTKi为核心的靶向联合方案，已为高危MCL患者带来显著生存改善[4]。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，靶点抑制活性更强，脱靶效应更少，多项研究验证了其在高危MCL中的良好疗效。CHESS研究显示，泽布替尼联合利妥昔单抗序贯短程免疫化疗一线治疗MCL，诱导治疗后CR率为87%，短程化疗后CR率为89%[5]；专门针对初治TP53突变MCL的BOVen研究采用泽布替尼、奥妥珠单抗联合维奈克拉的三靶方案，中位随访时间为39个月时中位无进展生存期（PFS）为45个月，中位OS和疾病特异性生存期（DSS）尚未达到，3年PFS率、OS率和DSS率分别为64%、76%和95%[6]；ZR研究则探索了泽布替尼联合利妥昔单抗的无化疗方案，ORR为95.5%，CR率达90.9%[7]。因此，对初治高危MCL患者，应优先推荐以泽布替尼为基础的联合方案，以争取更深缓解和更长生存。
该例患者虽因经济原因未能第一疗程即使用靶向治疗，但其病程也进一步证实了及早采用靶向治疗的必要性。对于因故未接受一线靶向治疗的患者，在挽救化疗获得缓解后，加用泽布替尼维持治疗是降低复发风险的合理策略。同时，在靶向治疗时代，ASCT的临床地位亦需重新审视。
ASCT曾是年轻初治MCL患者的标准巩固治疗，如今其地位受到性挑战。TRIANGLE研究表明，适合移植的年轻MCL患者接受含BTKi的诱导治疗后，不行ASCT即可获得与移植相当甚至更优的无失败生存期（FFS），且OS显著延长[8]。ECOG-ACRIN EA4151研究进一步证实，一线治疗后获得CR且微小残留病（MRD）不可检测的MCL患者，ASCT并不能增添额外的生存获益[9]。因此，ASCT的治疗决策应综合考量高危生物学特征、一线治疗深度及患者意愿。对于TP53野生型、中低危且一线治疗后MRD仍阳性的患者，ASCT可能仍具一定价值；而对TP53突变、母细胞型等高危患者，或一线靶向治疗后已达MRD阴性CR的患者，ASCT的获益有限，可更多考虑以泽布替尼为代表的新一代BTKi。
综上，高危MCL的治疗已步入精准靶向时代。早期识别高危人群，一线应用以泽布替尼为基础的联合方案，并结合MRD状态与患者意愿个体化决策ASCT，是当前改善高危MCL预后的核心策略。随着临床研究及真实世界数据的不断积累，以泽布替尼为代表的新一代靶向药物将进一步优化MCL的全程管理，为更多患者带来长期生存获益。
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