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破局耐药，逆转困境——当标准靶向治疗失败，一例WM患者如何于困境中迎来精准干预的曙光

06月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，以骨髓淋巴浆细胞浸润和单克隆IgM升高为核心特征。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世显著改善了WM的治疗格局，基于ASPEN等多项高质量临床研究证据^[1]，国内外指南均一致将新一代BTKi泽布替尼列为初治WM患者的首选治疗方案^{[2, 3]}。然而，一旦一线BTKi治疗失败，患者后续治疗选择有限，临床存在巨大的未被满足的治疗需求^[4]。

当一线BTKi治疗失败，WM患者出现进行性贫血、盗汗、低热等B症状，且合并多种基础疾病时，临床医生该如何突破治疗瓶颈？嘉兴市第一医院周妍教授曾接诊这样一例患者——在4年余的病程中，经历了重重困境，最终在新一代靶向药物BCL2抑制剂（BCL2i）的精准干预下迎来转机。【肿瘤资讯】特邀嘉兴市第一医院曾惠教授，结合该患者的完整诊疗过程及最新循证医学证据进行深度点评，为复发难治性（R/R）WM的临床决策提供参考。

周妍

主治医师、硕⼠

嘉兴市第⼀医院⾎液内科

工作以来以一作发表SCI论文2篇
负责省中管局课题项⽬1项，参与多项省市课题

迷雾初现：MYD88阴性的确诊难题

2020年初，一位63岁的女性患者在体检中发现轻度贫血，因无明显自觉症状未予重视。同年6月起，患者逐渐出现乏力、头晕症状，且呈进行性加重，血红蛋白持续下降至83g/L，遂至当地医院就诊。2020年9-10月，患者先后在多家医院完善检查：

实验室检查：血常规提示中度贫血（Hb最低76g/L），血清免疫球蛋白IgM显著升高至35.28g/L，κ轻链27400mg/L；血清蛋白电泳可见单克隆M蛋白带，占比25.9%；免疫固定电泳证实为IgM-κ型单克隆丙种球蛋白血症。
骨髓检查：骨髓常规显示增生活跃，巨核细胞系统增生活跃；骨髓流式细胞学检测可见10.1%异常成熟B淋巴细胞，免疫表型为CD5⁻、CD10⁻、CD38⁺、CD138⁺；骨髓活检病理示小B淋巴细胞异常增生，部分见浆样分化，免疫组化示CD5⁻、CD10⁻、Cyclin D1⁻，考虑华氏巨球蛋白血症。
遗传学检查：基因检测（一代测序）示Ig基因克隆性重排阳性，TCR基因重排一管阳性；MYD88 L265P基因突变阴性；染色体核型分析为46,XX[25]，未见克隆性异常。

约90%的WM患者存在MYD88 L265P突变，该突变是诊断的重要分子标志物^[4]。初诊MYD88阴性给诊断带来了挑战，需与多种表现为单克隆IgM血症的B淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD）进行系统鉴别^[5]。

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结合患者的临床特征、骨髓形态学、免疫表型及多部位检查结果，治疗团队最终确诊为华氏巨球蛋白血症。

一波三折：一线治疗的有效与复发

基于ASPEN研究的循证医学证据，新一代BTKi泽布替尼凭借更优的深度缓解率和更低的不良事件发生率，成为该患者的一线治疗首选^[6]。

2020年11月-2021年9月：患者开始口服泽布替尼治疗，疗效显著，贫血症状逐步改善，IgM水平持续下降，疗效评估为部分缓解（PR）。
2021年10月-2022年1月：正当病情趋于稳定时，患者因经济原因自行停药并换用一代BTKi。换药后仅3个月，患者即出现明显的上腹不适、恶心等胃肠道不良反应，无法耐受继续治疗。
2022年1月-2024年2月：患者重新换回泽布替尼治疗，病情再次得到控制，此后近两年时间里，疾病维持稳定状态
2024年4月：复查血常规示Hb 100g/L；血清免疫球蛋白示IgM 21.65g/L，κ轻链4980mg/L；血清蛋白电泳示M蛋白占比9.78%；骨髓活检示淋巴样细胞增生浸润，部分淋巴细胞见浆样分化。数字PCR技术检测到MYD88基因L265P突变（突变比率为12.3%），未检测到CXCR4基因S338X突变。

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尽管治疗团队多次建议更换治疗方案，但患者因经济原因维持原方案治疗。期间，患者曾自行赴沪杭多家医院就诊。直至2024年12月，患者乏力症状急剧加重，无法独立完成日常活动，才再次入院寻求进一步治疗。

困境时刻：BTKi耐药后的治疗困局

入院时，患者的病情已不容乐观。

体格检查：全身皮肤黏膜轻度苍白，浅表淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未及。
实验室检查：血常规示Hb 89g/L；血清免疫球蛋白IgM 16.00g/L，κ轻链18100mg/L；血清蛋白电泳M蛋白占比19%。
骨髓检查：骨髓活检可见成片小淋巴细胞弥漫性浸润，考虑造血组织增生性骨髓象伴小B淋巴细胞异常增生，结合临床病史及免疫组化结果可符合巨球蛋白血症骨髓象。

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此时，患者已明确诊断为BTKi治疗失败的R/R WM，临床治疗陷入困境——继续沿用BTKi已无临床获益，放弃治疗则意味着疾病将快速进展，严重威胁患者生命^[7]。治疗团队必须在有限的选择中，为患者寻找一条安全有效的出路。

柳暗花明：新一代BCL2i的精准逆袭

BCL2是WM细胞中过度表达的关键抗凋亡蛋白，通过抑制线粒体凋亡通路促进肿瘤细胞存活。BCL2i能够特异性结合BCL2蛋白，释放促凋亡蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡，其作用机制与BTKi平行且互补，可有效克服BTKi耐药。

此时，新一代高选择性BCL2i索托克拉的临床试验正在开展。BGB-11417-101研究数据[8]显示，在23例R/R WM患者中，60.9%（14/23）的患者曾接受过BTKi治疗；在Ⅱ期推荐剂量（320mg qd）组下，主要缓解率（MRR）高达80.0%；安全性方面，整体未发生肿瘤溶解综合征（TLS），无房颤或严重心律失常发生，耐受性优异。

经过严格的筛选和评估，患者成功入组临床试验。2024年12月18日起，采用“逐步爬坡”策略给予索托克拉治疗：20mg（12.18）→40mg（12.19）→80mg（12.20）→160mg（12.21-12.24）→320mg（12.25起至今）。

患者对索托克拉耐受良好，未见明显不良反应。治疗1个月后血红蛋白即由89g/L升至114g/L，贫血症状缓解；血清IgM自治疗前20.9g/L持续下降，至2025年11月降至7.56g/L，M蛋白占比3.2%。同期骨髓复查示增生程度正常，异常淋巴浆细胞比例由60%降至5%以下，粒、红、巨三系造血比例恢复。截至目前，患者仍以320mg/d维持治疗，持续处于非常好的部分缓解（VGPR）状态，无治疗相关不良事件，生活质量恢复。

专家点评

曾惠教授

主任医师、医学硕士、硕士生导师

嘉兴市第一医院血液科主任
嘉兴市医学重点学科带头人
嘉兴市医学会血液病学主任委员
嘉兴市医学会输血学会常委
嘉兴市医学会内科学分会委员
浙江省医学会血液病学会常委
浙江省医师协会血液病学分会常委
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤专业委员会常委
浙江省免疫学会血液免疫学会委员
浙江省中西医结合学会常委
浙江省健康服务业促进会血液转化专业委员会委员
中国民族医药学会血液病分会理事
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO白血病专家委员会委员
温州医科大学兼职副教授

曾惠教授点评：该例患者的诊疗过程，完整呈现了一例R/R WM的精准管理路径，为同类病例的临床处理提供了参考。

首先，WM的诊断需综合临床特征、骨髓形态学、免疫表型及遗传学检查，不能单纯依赖MYD88突变结果。该患者初诊时采用一代测序检测MYD88突变状态，结果为阴性（一代测序对该突变的检测灵敏度低，未分选骨髓样本的假阴性率可达30%-50%^[9]），诊断一度陷入困境。这提示对于高度怀疑WM而MYD88阴性的患者，应采用数字PCR或二代测序（NGS）等更高灵敏度方法复测，并系统排除其他B-LPD，避免误诊漏诊。该例明确诊断后，首选泽布替尼治疗。

其次，ASPEN研究及其长期随访数据已证实，新一代BTKi泽布替尼在疗效和安全性方面优于一代BTKi，是初治WM患者的优选一线方案之一。ASPEN转换治疗队列数据进一步显示，因不良反应或疗效不佳从一代BTKi转换为泽布替尼的患者仍能获得显著的临床获益及安全性改善。该例患者因经济原因自行换用一代BTKi后出现严重胃肠道反应，换回泽布替尼后疾病再度控制，即证实了这一研究结论。

再者，耐药是WM治疗的重要挑战，传统挽救治疗疗效有限且毒性较大。索托克拉作为新一代高选择性BCL2i，通过互补于BTK通路的作用机制，可有效抑制耐药肿瘤细胞。该例在BTKi治疗失败后接受索托克拉治疗，获得VGPR且耐受良好，进一步证实了其在该人群中的优势

最后，WM作为一种需要长期管理的慢性疾病，治疗依从性直接影响患者预后。该例曾两次因经济原因中断或更换治疗，不仅导致了疾病复发进展，还可能加速耐药克隆的选择。临床中需充分评估患者的经济与心理状况，加强医患沟通，提高依从性，并积极推动医保政策优化，降低用药负担，使更多患者能接受规范的长期治疗。

综上，以索托克拉为代表的新一代BCL2i，为BTKi治疗失败后的R/R WM患者提供了新的治疗选择。随着更多精准靶向药物的研发与应用，WM患者的长期预后有望进一步改善。

参考文献

[1] Constantine S. Tam, Stephen Opat, Shirley D'Sa, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood 2020; 136 (18): 2038–2050.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会。中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南 2026 [M]. 北京：人民卫生出版社，2026.
[3] NCCN Guidelines: Waldenström Macroglobulinemia/ Lymphoplasmacytic Lymphoma, WM/LPL, Version 2.2026. March 3, 2026.
[4] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会，中国华氏巨球蛋白血症工作组。淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022 年版）[J]. 中华血液学杂志，2022,43 (08)：624-630.
[5] Cingam S, Sidana S. Differential Diagnosis of Waldenström‘s Macroglobulinemia and Early Management: Perspectives from Clinical Practice [J]. Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy, 2022, 12: 107–117.
[6] García-Sanz R, Owen R G, Jurczak W, et al. Outcomes after Transition from Ibrutinib to Zanubrutinib in Patients with Waldenström Macroglobulinemia from the ASPEN Study [J]. Blood Advances, 2025, 9(24): 6538–6546.
[7] Danesin N, Leone G, D’Antiga M, et al. The therapeutic perspective of relapsed/refractory Waldenström Macroglobulinemia: what comes next?. Front. Hematol, 2025, 4:1624046.
[8] Danesin N, Leone G, D’Antiga M, et al. The therapeutic perspective of relapsed/refractory Waldenström Macroglobulinemia: what comes next? [J]. Frontiers in Hematology, 2025, 16: 1624046.

[9] Davide Rossi. Role of MYD88 in lymphoplasmacytic lymphoma diagnosis and pathogenesis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014; 2014 (1): 113–118.

责任编辑：肿瘤资讯-grady
排版编辑：肿瘤资讯-王煜凡