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病例点评：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 曲宏岩 教授
晚期胃肠间质瘤（GIST）在四线标准治疗进展后，临床缺乏明确的后续治疗方案，治疗决策面临较大挑战。本文报告了两例多线治疗进展的晚期GIST患者。病例一在接受四线瑞派替尼标准剂量治疗进展后，基于患者个体情况尝试瑞派替尼加量治疗，影像学评估提示肿瘤缩小，最佳疗效接近部分缓解（PR），截至目前已获得26个月的疾病控制。病例二在四线瑞派替尼治疗进展后，基于基因检测提示的肿瘤异质性，个体化尝试了瑞派替尼与舒尼替尼联合治疗，至今已获得11个月的疾病稳定（SD）。在瑞派替尼加量治疗及联合其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗期间，整体安全性可控，患者耐受性良好。两例患者目前均在原治疗策略下持续随访中。本报告为晚期GIST标准治疗进展后的后续治疗探索提供了一定的临床参考。
专家简介
曲宏岩 教授
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
胃肠外科二病区副主任 主任医师 教授 硕士研究生导师
中国抗癌协会胃肠道间质瘤委员会常务委员
黑龙江省抗癌协会胃肠道间质瘤委员会主任委员
黑龙江省医师协会胃肠道间质瘤专业委员会主任委员
黑龙江省医学会胃肠道间质瘤学组成员
黑龙江省医学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤协会胃肠道间质瘤专业委员会 委员
黑龙江省抗癌协会胃癌专业委员会委员
黑龙江省医师协会胃、小肠肿瘤专业委员会委员
病例点评
曲宏岩教授点评
病例1治疗小结
病例1简介
基本情况
◈ 患者白XX，男，67岁，因“胃痛”于2020年9月就诊于我院，CT检查发现胃底区见不规则肿块影，管壁僵硬，病变不均匀强化，腹腔见多发肿大淋巴结，大者短径约53mm，肝实质内见多发类圆形稍低及低密度结节及肿块影。CT提示胃占位，考虑胃癌可能，肝脏多发转移瘤，腹腔淋巴结转移。
2020年9月 腹部CT
◈ 2020年9月28日，在充分告知相关风险后，患者接受经腹超声引导下穿刺活检，并行基因检测。免疫组化结果显示：DOG1（+），CD117（+），CD34（+），SMA（-），Desmin（-），S-100（-），Ki-67（+5%）。梭形细胞肿瘤，结合形态及免疫组化结果符合胃肠间质瘤。基因检测结果为野生型。
治疗经过
一线伊马替尼，治疗3个月，疾病进展（PD）
◈ 2020年9月，开始伊马替尼400mg QD治疗。
◈ 2020年12月11日，行腹部CT检查提示：胃底区见不规则肿块影，外突性生长，病变不均匀强化，强化程度都较低，范围约57mm×64mm，病灶向下延伸至胰腺前方。肝脏表面光整，各叶比例正常，肝裂不宽，肝实质内见多发类圆形稍低及低密度结节及肿块影，部分环形强化，较大者大小约57mm×72mm。
◈ 2020年12月25日，行腹部CT检查提示：胃底区见不规则肿块影，外突性生长，病变不均匀强化，强化程度都较低，范围约78mm×63mm，病灶向下延伸至胰腺前方。肝脏表面光整，各叶比例正常，肝裂不宽，肝实质内见多发类圆形稍低及低密度结节及肿块影，部分环形强化，较大者大小约52mm×75mm。检查诊断：对比前片胃底区见不规则肿块影可疑增大。
2020年12月25日 腹部CT
二线舒尼替尼，治疗28个月，最佳疗效部分缓解（PR）
◈ 2020年12月，开始舒尼替尼37.5mg QD治疗。
◈ 2021年2月3日，行腹部CT检查提示：胃底区见不规则肿块影，外突性生长，病变不均匀强化，强化程度都较低，范围73mm×63mm，病灶向下延伸至胰腺前方。肝脏表面光整，各叶比例正常，肝裂不宽，肝实质内见多发类圆形稍低及低密度结节及肿块影，部分环形强化，较大者大小约50mm×70mm。
◈ 之后主要病灶持续缩小，最佳疗效PR。
◈ 2023年4月18日，行腹部CT检查提示：胃底区见不规则肿块影，密度较低，其内可见多发点状钙化灶，外突性生长，病变不均匀强化，强化程度较低，范围约42mm×33mm，病灶向下延伸至胰腺前方。肝脏表面光整，各叶比例正常，肝裂不宽，肝实质内见多发类圆形稍低及低密度结节及肿块影，部分相互融合，较大者长径约50mm；骨窗部分椎体见稍高密度结节。检查诊断：对比2023-01-18前片，胃部病灶较前增大，肝内多发转移瘤，部分较前增大，椎体结节，腹腔淋巴结转移。
2023年4月18日 腹部CT
◈ 2023年4月，结合既往伊马替尼及舒尼替尼治疗进展情况，在充分告知相关风险并取得患者知情同意后，患者接受经腹超声引导下穿刺活检，并进行基因检测。检测结果： KIT基因第11外显子缺失插入突变（p.K550_K558del）、KIT第18外显子点突变（p.A829P）。
三线瑞戈非尼，治疗3个月，最佳疗效SD
◈ 2023年4月，开始瑞戈非尼120mg QD治疗。
◈ 2023年7月12日，行腹部CT检查提示：胃底区见不规则肿块影，密度较低，其内可见多发点状钙化灶，外突性生长，范围约42mm×33mm，病灶向下延伸至胰腺前方。肝脏表面光整，各叶比例正常，肝裂不宽，肝实质内见多发类圆形稍低及低密度结节及肿块影，部分环形强化，较大者大小约50mm；骨窗部分椎体见稍高密度结节。
◈ 患者因手足综合征不良反应严重要求换药。
2023年7月12日 腹部CT
四线瑞派替尼标准剂量，8个月，最佳疗效疾病稳定（SD）（缩瘤约14%）
◈ 2023年7月，开始瑞派替尼150mg QD 治疗
◈ 2023年10月4日，行腹部CT检查提示：胃部病灶约34mm×26mm，肝部病灶较大者长径约45mm，主要病灶较基线缩小约14%。
◈ 2024年3月18日，行腹部CT检查提示：胃部病灶约45mm×31mm；肝部病灶较大者长径41mm。检查诊断：对比2023-10-14前片，胃底区见不规则肿块影可疑稍增大。
2024年3月18日 腹部CT
五线瑞派替尼加量治疗，已治疗26个月，最佳疗效接近PR
◈ 在四线瑞派替尼标准剂量治疗进展后，临床缺乏明确的后续标准治疗方案，国内外指南已将瑞派替尼150mg BID加量治疗纳入标准治疗进展后的可选方案之一。在充分知情并结合经济情况综合权衡后，患者最终选择采用200mg QD治疗。
◈ 2024年7月17日，行腹部CT检查提示：胃部病灶约30mm×28mm，肝部病灶较大者长径40mm。
◈ 之后主要病灶稳定，最佳疗效接近PR（2025-5-14，缩瘤28% ）。
◈ 2026年5月14日，行腹部CT检查提示：胃部病灶约31mm×24mm，肝部病灶较大者长径33mm。截止到2026年5月14日，瑞派替尼加量治疗26个月，疾病稳定。
◈ 患者继续瑞派替尼200mg QD治疗，建议其后续规律随访。
2026年5月14日 腹部CT
瑞派替尼使用期间主要病灶自基线变化
◈ 瑞派替尼标准剂量和200mg QD剂量期间，无显著不良反应，安全性良好。
病例2治疗小结
病例2简介
基本情况
◈ 患者女，68岁。2016年10 月，因腔隙性脑梗塞于外院行增强CT：显示十二指肠占位，考虑间质瘤可能，胃壁增厚，肝左内叶低密度影。之后，患者以“发现十二指肠占位3天”为主诉就诊我院。
治疗经过
手术及病理确诊
◈ 2016年10 月27日，行保留幽门胰头十二指肠切除术，病理诊断确诊为十二指肠间质瘤。病理诊断结果：（十二指肠）胃肠间质瘤，伴出血及囊性变（低度侵袭危险性，梭形细胞，肿物体积50mm×40mm×30mm，核分裂<5/50HPF），冰冻十二指肠上切端（-），十二指肠下切端（-），胰腺断端（-），肝总管断端（-）。免疫组化：CD117（+），DOG-1（+），CD34（部分），Desmin（-），S-100（-），SMA（-），Ki-67指数约15%。
术后辅助及一线伊马替尼，一线治疗32个月，最佳疗效SD
◈ 患者于2016年10月手术，术后服用伊马替尼400mg QD治疗1年，1年后停药。
◈ 2021年12月28日，行腹部CT检查提示：腹壁见瘢痕影，胰头、十二指肠术后，肝门区结构紊乱、腹腔及肝下缘见结节及肿块影，相互融合，分界不清，大者范围约82mm×63mm，增强后不均匀强化。肝内胆管内见气影。诊断：术后5年复查，考虑间质瘤复发，建议伊马替尼400mg QD 治疗。
2021年12月28日 腹部CT
◈ 2022年3月21日，行腹部CT检查提示：腹壁见瘢痕影，胰头、十二指肠术后，肝门区结构紊乱、腹腔及肝下缘见结节及肿块影，相互融合，分界不清，大者范围约70mm×48mm，增强后不均匀强化，与邻近肠管密接。肝内胆管内见气影。诊断结果：与2021年12月28日图像对比，肝及腹腔占位范围较前缩小。建议继续伊马替尼400mg QD治疗。
2022年3月21日 腹部CT
◈ 之后规律复查，肿瘤缩小或稳定，最佳疗效SD。
◈ 2024年8月22日，行腹部CT检查提示：腹壁见瘢痕影，胰头、十二指肠术后，肝门区结构紊乱、肝内部分胆管积气腹腔及肝下缘见结节及肿块影，相互融合，分界不清，较大截面约73mm×50mm，增强后不均匀强化，与邻近肠管密接。邻近结肠管壁略厚，周围见小淋巴结。诊断结果：与2024-04-25日图像对比，肝及腹腔占位，范围较前增大。
2024年8月22日 腹部CT
复发后使用伊马替尼治疗期间病灶长径自基线变化
◈ 经与患者充分沟通后，于2024年9月行基因检测。基因检测结果：KIT基因第11外显子缺失插入突变（p.Y568_L576delinsCV），KIT基因第17外显子点突变（p. D820G ）。
◈ 建议舒尼替尼37.5mg QD治疗。
二、三线治疗不耐受
◈ 2024年9月18日，患者为求进一步治疗就诊于外地医院。
◈ 2024年9月~10月，舒尼替尼37.5mg QD治疗，不耐受（手足综合征）
◈ 2024年10月~11月，瑞戈非尼120mg QD治疗，不耐受（手足综合征）
四线瑞派替尼治疗，7个月，最佳疗效SD
◈ 2024年11月，开始瑞派替尼150mg QD治疗。后为进一步寻求更多治疗选择，就诊到北京的医院。
◈ 2024年12月13日，于外院行腹部CT检查提示：“胰十二指肠切除术”后，残余胰腺未见明确异常密度，胰管略扩张。肝右叶下缘下方见不规则囊实性混杂密度团块影，内伴片状致密影，局部与肝右叶关系密切，较大截面约68mm×56mm，增强扫描实性部分见明显强化，局部未见明显强化。肝脏形态可，左右叶比例大致正常，肝内外胆管扩张积气。门静脉增宽，较宽处管径19mm。
2024年12月13日 腹部CT
◈ 2025年3月26日，于外院行腹部CT检查提示：胰十二指肠切除术”后，与2024-12-13片对比：肝右叶下缘下方占位，内伴片状致密影，较大截面约68mm×56mm，肝右叶局部受累可能，较前变化不大，结合病史考虑转移可能；肝内外胆管扩张积气，较前稍减轻；门静脉增宽，较宽处管径16mm，较前稍减轻。整体疗效SD。
◈ 2025年6月9日，于外院行腹部CT检查提示：“胰十二指肠切除术”后，残余胰腺体积稍小，未见明确异常密度，胰管略扩张。肝右叶下缘下方见不规则囊实性混杂密度团块影，内伴片状致密影，局部与肝右叶关系密切，较大截面约77mm×56mm，增强扫描实性部分见不均匀明显强化，其内伴无强化区。腹部与前片对比：肝右叶下缘下方占位，肝右叶局部受累可能，本次较前局部不均匀增大。
第二次手术
◈ 2025年06月13日，外院给予患者在全身麻醉下行“腹腔肿瘤切除术，肠粘连松解术，右肝部分切除术，右肾修补术” 。手术过程顺利。
◈ 术后病理诊断: （腹腔肿物）结合病史及免疫组化，符合胃肠间质瘤（GIST，大小9.6cm×6.5cm×4.2cm，核分裂象约8个/50HPF）。
◈ 免疫组化结果：CD34（-），CD117（部分+） ，DOG-1（部分+） ，Ki-67（20%） ，S-100（-） ，SMA（部分弱+） ，SDHB（部分弱+） ，Desmin（-）。
◈ 2025年6月基因检测结果显示：KIT基因第11外显子缺失插入突变（p.Y568_L576delinsCV）和KIT 第13外显子点突变（p.V654A）
◈ 2025年6月27日，患者因术后感染于外院行腹部CT检查提示：肝脏形态可，左右叶比例大致正常，肝内外胆管扩张积气。胆囊显示欠清。“胰十二指肠切除术后”、“腹腔肿物切除、右肝部分切除、右肾修补术”，肝内胆管积气，术区多发渗出性改变，肝右叶下缘下方团状含气密度影，大小57mm×28mm。盆腔及双侧腹股沟未见异常增大的淋巴结影。盆腔少许积液。
五线TKI交替或联合治疗，已治疗11个月，疾病稳定
◈ 2025年6月，患者为寻求进一步治疗就诊于其他外院。在充分知情，并基于基因检测提示的肿瘤异质性等个体化情况综合权衡后，患者尝试采用TKI交替用药方案，舒尼替尼25mg QD，为期15天后，瑞派替尼100mg QD，两药各半个月交替服用，以初步评估耐受性。
◈ 2025年9月5日，患者回到我院就诊，门诊行腹部CT检查提示：腹壁见瘢痕影，胰头、十二指肠术后，肝门区结构紊乱、肝内部分胆管积气。脾脏不大，胰腺体尾部未见异常密度影。右肾见稍高密度结节影，长径约15mm，左肾见低密度影。腹腔及腹主动脉旁多发小淋巴结。膀胱充盈良好，壁不厚，盆腔未见积液，盆腔及双腹股沟区未见增大淋巴结影。骨窗部分腰椎椎体骨质密度不均，见密度增高影，右侧髂骨见高密度结节影，且左侧肋骨形态欠规则。整体判断SD。
2025年9月5日 腹部CT
◈ 患者对两种药物耐受性良好。在充分知情的前提下，基于对疾病进展的担忧，患者自行综合权衡后，选择尝试舒尼替尼25mg QD与瑞派替尼100mg QD联合用药，两药分早晚不同时段服用。
◈ 2025年12月4日、2026年3月6日，2026年5月14日，分别行腹部CT检查提示：胰头、十二指肠术后，肝门区结构紊乱、肝内部分胆管积气，肝缘见稍低密度影，边缘模糊。脾脏不大，胰腺体尾部未见异常密度影。CT提示术后改变为主，未见明确新发或进行性肿瘤病灶，肝缘轻度低密度影稳定，整体影像学评估为SD。截止到最后随访日，患者已疾病稳定11个月。联合方案患者耐受性好，安全性良好。患者继续联合治疗，建议后续规律随访。
2026年5月14日 腹部CT
曲宏岩 教授点评：
晚期胃肠间质瘤（GIST）在四线标准治疗进展后，临床缺乏明确的后续治疗策略，治疗决策面临较大挑战。基于现有证据，瑞派替尼加量或联合其他TKI治疗被认为是值得进一步探索的潜在方向。
既往I期及III期研究结果提示，在瑞派替尼标准剂量治疗进展后，150mg BID加量方案可进一步延长患者生存获益[1,2]。欧美及中国的真实世界研究也观察到类似趋势，提示加量治疗在部分患者中可能带来额外获益[3-6]。在既往报道中，瑞派替尼加量治疗总体未观察到新的安全性信号，安全性和耐受性良好[1,2]。基于现有研究结果，NCCN及CSCO胃肠间质瘤诊疗指南已将瑞派替尼150mg BID纳入标准治疗进展后的可选方案之一[7,8]。病例一在四线瑞派替尼标准剂量治疗进展后，基于个体情况尝试加量治疗，尽管未采用指南推荐的加量方案（150mg BID），因经济原因选择了200 mg QD治疗，仍获得接近PR并取得较长时间的疾病控制（26个月），且加量治疗期间安全性可控。
对于标准治疗进展的GIST患者，TKI联合治疗也是当前临床探索方向之一。现有研究探索方向包括不同TKI间的联合策略（如上下游通路联合或优势突变谱互补）以及TKI联合免疫治疗等，但相关证据仍相对有限[9]。联合方案的选择需综合考虑潜在疗效与安全性，以实现患者获益最大化。基于临床疗效和良好的安全性，瑞派替尼是较佳的联合治疗基础[10]。已有真实世界报道显示，瑞派替尼联合其他TKI在部分患者中可能延缓疾病进展，且安全性良好[11]。病例二在四线瑞派替尼进展后，基于基因检测提示的肿瘤异质性，个体化尝试瑞派替尼与舒尼替尼联合治疗，获得11个月的SD，治疗期间安全性可控，患者耐受性良好。
总体而言，标准治疗进展后的治疗探索在一定程度上为晚期GIST的管理提供了新的思路。然而，上述结果主要来源于个案及有限研究数据，仍需在更大样本及前瞻性研究中进一步验证其有效性与安全性，以支持临床决策。
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参考文献
责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro
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