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BOSTON试验亚组分析：“减量不减效”——塞利尼索剂量调整或可改善来那度胺耐药MM患者预后

05月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

来那度胺耐药多发性骨髓瘤（MM）的治疗选择有限，患者预后较差且治疗耐受性面临挑战。近期，British Journal of Haematology杂志发表了Ⅲ期BOSTON试验的事后亚组分析结果，聚焦来那度胺耐药患者中塞利尼索剂量调整对疗效和安全性的影响。分析显示，接受塞利尼索剂量减低的患者在无进展生存期（PFS）、缓解深度、缓解持续时间及生活质量方面均优于维持起始剂量的患者，且非血液学毒性发生率更低。这一发现为临床实践中通过个体化剂量管理优化难治性骨髓瘤治疗提供了新的思路。

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研究背景：来那度胺耐药MM的治疗困境

MM是第二常见的血液系统恶性肿瘤，来那度胺作为一线治疗的基石药物，常与地塞米松及抗CD38单抗联合使用，无论患者是否适合造血干细胞移植。随着来那度胺在一线治疗中的广泛应用，来那度胺耐药MM在临床中日益常见，成为复发/难治性MM（RRMM）治疗中的一大挑战。

国际指南和专家共识建议，对于来那度胺耐药患者，二线治疗应选择包含至少一种新机制药物或转换药物类别的联合方案。塞利尼索作为首创的口服XPO1抑制剂，通过抑制核输出蛋白XPO1，使肿瘤抑制蛋白在核内滞留并激活其功能，从而抑制细胞增殖和肿瘤生长。基于其独特的作用机制，塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（SVd方案）已获批用于既往接受过至少一线治疗的RRMM成人患者。

Ⅲ期BOSTON试验（NCT03110562）确立了SVd方案的疗效：与硼替佐米+地塞米松（Vd）相比，SVd显著改善了PFS和总缓解率（ORR），并显示出总生存期（OS）的临床改善。该试验中塞利尼索的起始剂量为每周100 mg。既往对BOSTON试验所有接受SVd治疗患者的事后分析发现，相比剂量未减低，塞利尼索剂量减低与更长的中位PFS（16.6 vs. 9.2个月）、更高的ORR、更长的中位缓解持续时间（DOR）和更长至下次治疗时间（TTNT）相关，同时治疗相关不良事件发生率更低、生活质量（QOL）改善。

鉴于来那度胺耐药MM患者预后差、疾病进展迅速，且上述全人群分析已提示剂量减低的潜在获益，研究者进一步聚焦这一难治亚组，评估塞利尼索剂量调整对来那度胺耐药患者的具体影响。

研究方法：BOSTON试验事后亚组分析

本研究为Ⅲ期BOSTON试验的事后亚组分析，纳入既往接受过治疗的RRMM成人患者，且明确为来那度胺耐药。患者接受塞利尼索（起始剂量100 mg每周）+硼替佐米+地塞米松（SVd）治疗，根据是否发生塞利尼索剂量减低分为两组：剂量减低组（SEL-reduced，n=35）和维持起始剂量组（SEL-100，n=18）。

两组基线及治疗特征总体相似，但在体能状态（PS）、高危细胞遗传学异常和治疗持续时间方面存在差异。剂量减低组的中位治疗持续时间为7.9个月（范围0.5-33.2），显著长于未减低组的2.5个月（范围0.1-10.9）。剂量减低组中位年龄63岁（44-87），未减低组69岁（40-77）；剂量减低组ECOG PS≥1的比例更高（69% vs. 33%），高危细胞遗传学异常比例也更高（60% vs. 44%），提示剂量减低组基线预后特征更差。

表1. 患者特征以及治疗情况

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研究终点包括ORR、≥VGPR率、DOR、TTNT、PFS、OS及安全性（治疗相关不良事件，TRAEs）和生活质量（EORTC QLQ-C30全球健康状况评分）。

核心发现：剂量减低带来疗效、安全性与生活质量的全面改善

缓解率与缓解深度显著提升

剂量减低组的ORR为74.3%（95%CI: 56.7-87.5），显著高于未减低组的55.6%（95%CI: 30.8-78.5）。≥VGPR率差异更为突出：剂量减低组48.6%（95%CI: 31.4-66.0），未减低组仅11.1%（95%CI: 1.4-34.7）。≥完全缓解（CR）率分别为14.3%和0%。剂量减低组达到最佳缓解（PR及以上）的中位时间为2.7个月（范围0.7-11.7），未减低组为1.4个月（范围0.7-2.1）。
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图1. 来那度胺难治性患者中剂量减低组的结局。（A）SVd的缓解率和（B）SVd的PFS

PFS与TTNT显著延长

中位随访28.2个月时，剂量减低组的中位PFS为13.9个月（95%CI: 6.9-NE），未减低组为5.1个月（95%CI: 3.5-NE）。中位DOR分别为15.3个月（95%CI: 12.2-NE）和4.2个月（95%CI: 4.2-NE），同样延长3倍以上。中位TTNT分别为14.8个月（95%CI: 13.4-26.7）和4.8个月（95%CI: 4.2-NE）。

OS方面，剂量减低组中位OS为26.7个月（95%CI: 16.9-NE），未减低组为24.6个月（95%CI: 15.8-NE），HR=0.91（95%CI: 0.37-2.28），差异未达统计学显著，但数值上维持趋势。

生活质量显著改善

EORTC QLQ-C30全球健康状况评分显示，剂量减低组的最佳改善均值（±标准差）为10.4±23.3，未减低组为3.7±26.9。更为显著的是，从剂量减低前到减低后最佳评分的变化均值达18.1±21.5，远超10分的临床意义改善阈值。

安全性特征优化

非血液学TRAEs在首次剂量减低后较前明显降低：恶心（23% vs. 54%）、疲劳（14% vs. 31%）、腹泻（20% vs. 29%）、食欲下降（11% vs. 23%）、呕吐（17% vs. 23%）和体重下降（14% vs. 20%）。血液学TRAEs方面，血小板减少在减低后略降（63% vs. 71%），贫血（23% vs. 17%）和中性粒细胞减少（14% vs. 11%）变化较小。

总结

本分析结果与BOSTON试验主要分析以及全人群剂量减低亚组分析一致，证实了在来那度胺耐药这一难治人群中，塞利尼索剂量减低仍能带来疗效、安全性和生活质量的全面改善。

本研究作为事后亚组分析，存在固有局限性：样本量较小（53例），非随机分组，存在选择偏倚风险；剂量减低由临床医生根据患者情况决定，而非预设方案。因此，结果应视为探索性，不能作为确定性证据。

总之，这项BOSTON试验的事后亚组分析为来那度胺耐药MM的临床管理提供了重要参考。在基线预后更差的患者中，塞利尼索剂量减低通过延长治疗持续时间，实现了更优的疗效、安全性和生活质量，挑战了“足量即优效”的传统观念。对于这一治疗选择有限、预后不佳的难治人群，个体化剂量管理可能是优化治疗结局的关键策略。

参考文献

Delimpasi S, Špička I, Butler JP, et al. Benefit of selinexor dose reduction on outcomes with selinexor, bortezomib and dexamethasone in patients with lenalidomide-refractory multiple myeloma: Subgroup analysis of the BOSTON trial. Br J Haematol. 2026. doi: 10.1111/bjh.XXXXX

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda