2026年美国癌症研究协会（AACR）年会于4月17至22日举行。作为全球规模最大的肿瘤学研究盛会之一，AACR汇聚了来自世界各地的顶级科学家、临床医生及创新药研发者，共同探讨从基础研究到临床转化的最新突破。目前大会官网已公布摘要内容，【肿瘤资讯】特此整理了本届大会中结直肠癌领域的多项重磅口头报告内容，以飨诸君。
局部晚期直肠腺癌基因组HER2扩增可预测患者对HER2靶向联合化疗的cCR
摘要号：CT011
英文标题：Genomic HER2 amplification predicts for complete clinical response in a phase II study of induction tucatinib and trastuzumab combined with chemotherapy in locally advanced rectal adenocarcinoma
中文标题：基因组 HER2 扩增可预测局部晚期直肠腺癌在图卡替尼、曲妥珠单抗联合化疗诱导治疗后的临床完全缓解：一项 II 期研究的结果
汇报者：M. B. Foote (美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心)
研究背景
局部晚期直肠腺癌的标准治疗为新辅助化疗和放化疗序贯手术的三联疗法。其中部分病例存在HER2过表达；针对 HER2 信号传导的靶向治疗有望提高治疗反应率并保留器官功能。
研究方法
我们开展了一项由研究者发起的单臂前瞻性研究，纳入II~III期、HER2过表达、RAS野生型、错配修复功能完整的直肠癌患者。患者先接受为期6周的曲妥珠单抗联合图卡替尼（tucatinib）的诱导性HER2靶向治疗，随后继续曲妥珠单抗与图卡替尼治疗，并联合15周的FOLFOX或CAPOX化疗。获得完全临床缓解（cCR）的患者转为主动监测，无需放疗或手术；未达cCR的患者则接受标准放化疗或手术治疗。主要终点为完成曲妥珠单抗/图卡替尼/化疗联合治疗后cCR率超过40%。客观缓解率（ORR）为关键次要终点。
研究结果
共入组9例II期（n=2）和III期（n=7）直肠腺癌患者，所有患者经免疫组化检测HER2表达至少为2+，并经荧光原位杂交证实存在HER2扩增。其中8例患者完成了为期21周的HER2靶向联合化疗新辅助治疗。研究结果显示，经6周曲妥珠单抗联合图卡替尼治疗后ORR达78%（n=7/9），后续15周HER2靶向联合化疗后ORR为75%（n=6/8）。8例患者中有4例在诱导性曲妥珠单抗/图卡替尼/化疗联合治疗后达到cCR，另有1例患者经后续放疗后获得cCR。中位随访26个月（95% CI 15个月~未达到）期间，所有患者均存活且未出现转移复发。仅HER2表达为3+的患者达到cCR。
研究结论
早期直肠腺癌中的基因组HER2扩增可预测患者对HER2靶向联合化疗的cCR，这可能为此类患者群体提供非手术治疗指导。
FAP靶向4-1BB共刺激增强CEA双抗在MSS结直肠癌中的疗效
摘要号：CT105
英文标题：FAP-targeted 4-1BBL trimeric costimulation amplifies T-cell activation and antitumor efficacy of a CEA-directed T-cell engager in MSS colorectal cancer
中文标题：FAP靶向的4-1BBL三聚体共刺激可增强CEA导向的T细胞衔接器在MSS结直肠癌中的T细胞激活及抗肿瘤疗效
汇报者：I. Melero (西班牙纳瓦拉大学医院)
研究背景
Cibisatamab 是一种靶向癌胚抗原（CEA）的T细胞双特异性抗体（TCB）。在微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中，该药物作为单药已显示出T细胞激活作用和抗肿瘤活性（Segal等人，2024；NCT02324257）。然而，T细胞的完全激活需要通过 TCR-CD3复合物与共刺激途径（如抗原启动后T细胞表达的 4-1BB受体）进行整合信号传导。
研究方法
在一项开放标签的1b期研究（BP42675; NCT04826003）中，研究人员评估了 Cibisatamab 联合递增剂量的 FAP-4-1BBL 的疗效。FAP-4-1BBL 是一种成纤维细胞激活蛋白（FAP）依赖性的 4-1BB 激动剂。受试者为在接受过至少2线既往治疗后出现进展的 MSS mCRC 患者。
研究结果
Cibisatamab 与 FAP-4-1BBL 的联合治疗表现出可控的安全特征。基于初步发现，该疗法诱导了强效的外周免疫激活，其特征包括：
外周血：炎性细胞因子水平升高；增殖/活化型 CD8+ T细胞增加；效应记忆细胞（CD8+CD45RA-CD197-）和末端分化的效应细胞 TEMRA（CD8+CD45RA+CD197-）亚群及其 PD-1+ 活化对应物发生扩增。
肿瘤组织：系统性变化伴随着肿瘤内 CD8+/CD8+Ki67+浸润的增强。
与 Cibisatamab 单药治疗相比，联合用药产生了更强且更持久的药效学效应。临床疗效方面，在所有 FAP-4-1BBL 剂量水平和给药间隔队列中，总缓解率（ORR）为 17.6% (9/51)，疾病控制率（DCR）为 50.9% (26/51)，数值上高于单药治疗结果。值得注意的是，在每周给药一次（QW）的最高剂量组（90 mg 和 130 mg）中，11例患者中有4例实现了部分缓解（PR），缓解率达 36.4%。此外，血浆sCEA水平下降、循环肿瘤DNA（ctDNA）早期减少以及可溶性CD137（sCD137）增加与临床结果改善相关。配对肿瘤活检证实，联合治疗组的 CD8+ 和CD8+Ki67+T细胞浸润较单药组显著增强。
研究结论
研究结果表明，FAP靶向的4-1BB共刺激可以增强CEA导向的T细胞双特异性抗体的抗肿瘤活性。这为进一步开发肿瘤局部化的 4-1BB 激动剂联合T细胞衔接疗法，用于治疗MSS mCRC及其他非炎症性（“冷”）肿瘤提供了有力支持。
NEOPRISM-CRC研究：超灵敏ctDNA监测与TCR谱系联合预测dMMR/MSI结直肠癌新辅助免疫治疗缓解及生存结局
摘要号：CT170
英文标题：Neoadjuvant pembrolizumab stratified by tumor mutation burden in high-risk stage II-III dMMR/MSI colorectal cancer (NEOPRISM-CRC): Perioperative ultrasensitive ctDNA monitoring and tumor-infiltrating TCR repertoire for treatment response prediction
中文标题：高危II~III期dMMR/MSI结直肠癌基于肿瘤突变负荷分层的帕博利珠单抗新辅助治疗（NEOPRISM-CRC）：围手术期超灵敏ctDNA监测与肿瘤浸润性TCR谱系对治疗反应的预测
汇报者：Y. Jiang (英国伦敦大学学院癌症研究所)
研究背景
在 NEOPRISM-CRC II期临床试验中，可手术的高危 II~III 期 dMMR/MSI 结直肠癌患者接受新辅助帕博利珠单抗治疗后，达到了 59% 的病理完全缓解率（pCR）。本文报告了纵向肿瘤知情（tumor-informed）的循环肿瘤 DNA（ctDNA）动态变化和 T 细胞受体（TCR）克隆性，将其作为治疗反应、微小残留病灶（MRD）及最新生存结果的标志物。
研究方法
32例新诊断的影像学淋巴结阳性或高危T3/T4期dMMR/MSI结直肠癌患者接受了1个周期的帕博利珠单抗（200 mg静脉注射，每3周一次）。其中31例经FoundationOne®CDx评估为肿瘤突变负荷中等（TMB中等，6~19个突变/Mb）或肿瘤突变负荷高（TMB-H，≥20个突变/Mb）的患者，继续接受2个周期治疗。手术在末次给药后4~6周进行。主要终点为病理完全缓解（pCR）率。次要终点包括3年无复发生存率、总生存率及安全性。ctDNA 分析采用全基因组肿瘤知情Personalis NeXT Personal®检测法（LOD95 为 3.45 PPM），在11个时间点（基线、每周期前、手术前后及术后3、6、9、12、24、36个月随访）追踪多达1800个患者的特异性变异。此外，对治疗前肿瘤活检样本进行了基于RNA的TCR测序（FUME-TCRseq），通过量化唯一的 CDR3 氨基酸序列来推导 TCR 库指标，并比较了病理缓解者与非缓解者之间的克隆分层。
研究结果
在 31 例 TMB-H 患者中，23 例（74%）具有可评估的配对组织和血浆样本（共 207 份）。所有患者在基线时均检测到 ctDNA。术前 ctDNA 清除与 pCR 密切相关（14 例中 13 例达到 pCR，阳性预测值 92.9%），而术前 ctDNA 持续存在则预示残留病灶（9 例中 8 例存在残留病灶，阴性预测值 88.9%）。在第 2 周期前实现 ctDNA 清除的 6 例患者全部达到了 pCR（阳性预测值 100%）。所有患者在术后 24 个月的随访中 ctDNA 均未检出。肿瘤 TCR 分析显示，与未达到 pCR 的患者相比，pCR 患者体内的大型克隆型（相对丰度 0.001~0.01）占据了显著更大的克隆空间（P=0.011）。在整合 ctDNA 动态和基线 TCR 克隆性的贝叶斯模型中，多模态联合分析对治疗反应具有高度预测性，后验概率 ≥0.7 能够准确识别出所有 14 例 pCR 患者（阳性预测值100%）。截至 2025 年 11 月 1 日的数据截止点，中位随访时间为 28.7 个月（23.0~36.5个月），未发现疾病复发。
研究结论
超灵敏纵向肿瘤知情 ctDNA 监测能够动态预测患者对新辅助免疫治疗的反应。响应者中肿瘤内 TCR 克隆性的扩张揭示了病理缓解的免疫生物学基础。这些标志物有助于早期患者分层，并为减毒/降级的新辅助治疗策略提供指导。
GDP结合型KRAS G12C抑制剂Elisrasib(D3S-001)单药或联合西妥昔单抗治疗经治转移性CRC及PDAC的Ⅰ/Ⅱ期结果
摘要号：CT303
英文标题：Safety and efficacy of Elisrasib (D3S-001), a next generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy or combination therapy with cetuximab in previously treated metastatic CRC and PDAC: Results from a phase 1/2 study.
中文标题：新一代GDP结合型KRAS G12C抑制剂Elisrasib (D3S-001)单药或联合西妥昔单抗治疗经治转移性结直肠癌（mCRC）及胰腺癌（PDAC）的安全性和有效性：I/II期研究结果
汇报者：Kanwal Raghav（美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心）
研究背景
Elisrasib是一种新一代KRAS G12C抑制剂（G12Ci），旨在提高靶点结合（TE）效率并克服生长因子诱导的核苷酸交换。这一独特作用机制使其区别于第一代G12Ci。Elisrasib在包括结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）在内的患者来源异种移植（PDX）模型中显示出强效抗肿瘤活性。在CRC中，与西妥昔单抗联用可通过抑制EGFR驱动的MAPK通路再激活，进一步加深治疗应答。本文报告了正在进行的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT05410145）中，Elisrasib在既往接受过治疗、未使用过G12Ci的转移性CRC和PDAC患者中作为单药治疗，以及在未使用过G12Ci的CRC患者中作为联合治疗（与西妥昔单抗联用）的研究结果。
研究方法
研究纳入局部晚期或转移性KRAS G12C突变的CRC和PDAC患者。Elisrasib口服给药，每日一次，21天为一个周期。单药治疗（单药组）剂量为50~900 mg，联合治疗（联合组）剂量为600 mg，与西妥昔单抗（首次负荷剂量400 mg/m²，随后每周250 mg/m²）联用。主要研究目标包括安全性、有效性以及通过液体活检（Guardant360® CDx或OncoCompass® Target）检测的循环肿瘤DNA（ctDNA）变化。
研究结果
截至2026年1月6日，来自9个国家的共70例患者（47例CRC，23例PDAC）接受了Elisrasib单药治疗（CRC：100 mg 2例，200 mg 1例，400 mg 2例，600 mg 38例，900 mg 4例；PDAC：50 mg 1例，400 mg 1例，600 mg 20例，900 mg 1例），31例CRC患者接受了Elisrasib联合治疗。单药CRC组、单药PDAC组和联合CRC组的中位随访时间分别为17个月、7.6个月和12.4个月。
在单药CRC组中，41/47例（87.2%）患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），8/47例（17.0%）出现3级TRAE。在单药PDAC组中，14/23例（60.9%）患者出现任何级别TRAE，2/23例（8.7%）出现3级TRAE。在联合CRC组中，31/31例（100%）患者出现任何级别TRAE，15/31例（48.4%，其中19.4%与Elisrasib相关）出现3级TRAE。大多数3级TRAE为西妥昔单抗引起的皮肤毒性。在所有101例患者中，未观察到4级或5级TRAE。
在单药CRC组（100-900 mg）中，36例患者可进行疗效评估。客观缓解率（ORR）为47.2%（17/36），其中1例完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为86.1%。中位无进展生存期（PFS）、中位缓解持续时间（DOR）和12个月总生存期（OS）率（OS数据尚未成熟）分别为8.5个月、13.1个月和83%。在600 mg剂量组（31例可评估患者）中，ORR为45.2%（14/31），其中1例CR，DCR为87.1%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率分别为9.5个月、13.1个月和83%。
在单药PDAC组（50~900 mg）中，22例患者可进行疗效评估。ORR为68.2%（15/22），DCR为95.5%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率（总生存期数据尚未成熟）分别为11.1个月、8.4个月和78%。在600 mg剂量组（19例可评估患者）中，ORR为63.2%（12/19），DCR为94.7%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率分别为13.5个月、10.8个月和93%。
在联合CRC组（600 mg）中，29例患者可进行疗效评估。ORR为62.1%（18/29），其中1例CR，DCR为96.6%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率（总生存期数据尚未成熟）分别为8.2个月、6.9个月和92.6%。
在600 mg每日一次给药下，药代动力学数据显示谷浓度（Ctrough）暴露量（3.1 nM）达到完全TE所需暴露量（1 nM）的3倍，且单药与联合治疗间的暴露水平相似。
基线ctDNA G12C突变阳性检出率在单药CRC组为86%（31/36），联合CRC组为93.1%（27/29），单药PDAC组为78%（16/20）。分子缓解率（G12C突变等位基因频率降低≥90%）在上述三组中分别为77%（24/31）、96%（26/27）和75%（9/12）。
研究结论
Elisrasib单药或联合西妥昔单抗在未使用过G12Ci的二线及以上治疗的转移性结直肠癌和胰腺癌患者中显示出良好的有效性和可耐受的安全性。
苏公网安备32059002004080号
