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2026 AACR|GDP结合型KRAS G12C抑制剂Elisrasib(D3S-001)单药或联合西妥昔单抗治疗经治转移性CRC及PDAC的Ⅰ/Ⅱ期结果

04月20日

编译：肿瘤资讯

来源：AACR官网

专场：Clinical Trials Minisymposia

摘要号：CT303

英文标题：Safety and efficacy of Elisrasib (D3S-001), a next generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy or combination therapy with cetuximab in previously treated metastatic CRC and PDAC: Results from a phase 1/2 study.

中文标题：新一代GDP结合型KRAS G12C抑制剂Elisrasib (D3S-001)单药或联合西妥昔单抗治疗经治转移性结直肠癌（mCRC）及胰腺癌（PDAC）的安全性和有效性：I/II期研究结果

第一作者：Kanwal Raghav（美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心）

背景

Elisrasib是一种新一代KRAS G12C抑制剂（G12Ci），旨在提高靶点结合（TE）效率并克服生长因子诱导的核苷酸交换。这一独特作用机制使其区别于第一代G12Ci。Elisrasib在包括结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）在内的患者来源异种移植（PDX）模型中显示出强效抗肿瘤活性。在CRC中，与西妥昔单抗联用可通过抑制EGFR驱动的MAPK通路再激活，进一步加深治疗应答。本文报告了正在进行的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT05410145）中，Elisrasib在既往接受过治疗、未使用过G12Ci的转移性CRC和PDAC患者中作为单药治疗，以及在未使用过G12Ci的CRC患者中作为联合治疗（与西妥昔单抗联用）的研究结果。

方法

研究纳入局部晚期或转移性KRAS G12C突变的CRC和PDAC患者。Elisrasib口服给药，每日一次，21天为一个周期。单药治疗（单药组）剂量为50~900 mg，联合治疗（联合组）剂量为600 mg，与西妥昔单抗（首次负荷剂量400 mg/m²，随后每周250 mg/m²）联用。主要研究目标包括安全性、有效性以及通过液体活检（Guardant360® CDx或OncoCompass® Target）检测的循环肿瘤DNA（ctDNA）变化。

结果

截至2026年1月6日，来自9个国家的共70例患者（47例CRC，23例PDAC）接受了Elisrasib单药治疗（CRC：100 mg 2例，200 mg 1例，400 mg 2例，600 mg 38例，900 mg 4例；PDAC：50 mg 1例，400 mg 1例，600 mg 20例，900 mg 1例），31例CRC患者接受了Elisrasib联合治疗。单药CRC组、单药PDAC组和联合CRC组的中位随访时间分别为17个月、7.6个月和12.4个月。

在单药CRC组中，41/47例（87.2%）患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），8/47例（17.0%）出现3级TRAE。在单药PDAC组中，14/23例（60.9%）患者出现任何级别TRAE，2/23例（8.7%）出现3级TRAE。在联合CRC组中，31/31例（100%）患者出现任何级别TRAE，15/31例（48.4%，其中19.4%与Elisrasib相关）出现3级TRAE。大多数3级TRAE为西妥昔单抗引起的皮肤毒性。在所有101例患者中，未观察到4级或5级TRAE。

在单药CRC组（100-900 mg）中，36例患者可进行疗效评估。客观缓解率（ORR）为47.2%（17/36），其中1例完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为86.1%。中位无进展生存期（PFS）、中位缓解持续时间（DOR）和12个月总生存期（OS）率（OS数据尚未成熟）分别为8.5个月、13.1个月和83%。在600 mg剂量组（31例可评估患者）中，ORR为45.2%（14/31），其中1例CR，DCR为87.1%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率分别为9.5个月、13.1个月和83%。

在单药PDAC组（50~900 mg）中，22例患者可进行疗效评估。ORR为68.2%（15/22），DCR为95.5%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率（总生存期数据尚未成熟）分别为11.1个月、8.4个月和78%。在600 mg剂量组（19例可评估患者）中，ORR为63.2%（12/19），DCR为94.7%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率分别为13.5个月、10.8个月和93%。

在联合CRC组（600 mg）中，29例患者可进行疗效评估。ORR为62.1%（18/29），其中1例CR，DCR为96.6%。中位PFS、中位DOR和12个月OS率（总生存期数据尚未成熟）分别为8.2个月、6.9个月和92.6%。

在600 mg每日一次给药下，药代动力学数据显示谷浓度（Ctrough）暴露量（3.1 nM）达到完全TE所需暴露量（1 nM）的3倍，且单药与联合治疗间的暴露水平相似。

基线ctDNA G12C突变阳性检出率在单药CRC组为86%（31/36），联合CRC组为93.1%（27/29），单药PDAC组为78%（16/20）。分子缓解率（G12C突变等位基因频率降低≥90%）在上述三组中分别为77%（24/31）、96%（26/27）和75%（9/12）。

结论

Elisrasib单药或联合西妥昔单抗在未使用过G12Ci的二线及以上治疗的转移性结直肠癌和胰腺癌患者中显示出良好的有效性和可耐受的安全性。

04月21日

李刚

西安交通大学第一附属医院 | 甲乳外科

新一代GDP结合型KRAS G12C抑制剂Elisrasib (D3S-001)单药或联合西妥昔单抗治疗经治转移性结直肠癌（mCRC）及胰腺癌（PDAC）的安全性和有效性：I/II