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2025 ESMO | NSCLC的新兴靶点与精准治疗进展

03月30日
整理:肿瘤资讯
来源:2025 ESMO

随着基础生物学的不断突破,过去被视为“不可成药”或缺乏有效干预手段的基因变异,逐渐成为研发破局的关键。本文将聚焦当前肿瘤领域的最新前沿:深入探讨以MTAP基因缺失为代表的“合成致死”策略,如何为靶向治疗撕开全新的突破口;解析针对预后极差的SMARCA4突变所研发的创新蛋白降解剂;并全面梳理ADC在多项新兴靶点中展现的惊艳疗效与泛瘤种潜力。

MTAP缺失:合成致死策略的新突破

MTAP在腺嘌呤和甲硫氨酸的补救途径中起着关键作用。在NSCLC中,约有8.0%的患者存在MTAP基因缺失。值得注意的是,几乎所有(>99%)的MTAP缺失都与9p21染色体上的CDKN2A基因缺失相伴发生。

生物学机制与合成致死

MTAP的缺失会导致其底物MTA在细胞内大量积累。MTA的积累会自发抑制PRMT5的活性,从而使得MTAP缺失的肿瘤细胞对MAT2A和PRMT5的进一步抑制高度敏感,这为“合成致死”策略提供完美的理论基础。

关键在研药物与临床数据

MAT2A抑制剂:

第一代药物AG-270的I期临床试验显示,在一例高级别神经内分泌NSCLC(CDKN2A纯合缺失)患者中,PR持续1年之久。

新一代药物IDE397单药治疗在27例MTAP缺失肿瘤中展现约33%的ORR,DCR高达93%。

MTA协同的PRMT5抑制剂:

这类药物(如AMG-193, BMS-986504/MRTX1719, TNG-462)能够穿透中枢神经系统,并在临床上显示出极大的潜力。

BMS-986504 (MRTX1719):在35例NSCLC患者中,整体ORR为29%(若伴随TP53突变,ORR可达41%)。其在NSCLC中的中位DOR达到10.5个月。

安全性概况:整体安全性可控,主要的不良事件包括恶心(37%)、疲劳(22%)、腹泻(19%)以及贫血(10%)等,剂量限制性毒性主要包括胃肠道毒性。

目前,针对MTAP纯合缺失的NSCLC患者,已启动多项大型临床研究,如比较BMS-986504联合帕博利珠单抗及化疗的一线治疗2/3期试验。

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SMARCA4突变:应对预后极差的难治性肺癌

SMARCA4突变存在于约7%的NSCLC患者中,通常表现为双等位基因或纯合缺失。这类患者往往是年龄较大的男性吸烟者,肿瘤分化程度低、分期晚,且预后极差:中位PFS仅为2.7个月,中位OS仅为8.1个月。

SMARCA4缺失的肿瘤会依赖于BAF复合体中的BRM(由 SMARCA2编码)来维持染色质的调控功能。因此,SMARCA2抑制剂和蛋白质降解剂成为重要靶点。

PRT3789(SMARCA2降解剂):在针对SMARCA4缺陷型的 I期试验中,PRT3789单药治疗已在5例患者中观察到确认的PR,其中包括3例NSCLC患者。在安全性方面,50.7%的患者出现3级或以上的不良事件,常见包括恶心、疲劳和贫血。

ADC与新兴靶点的全面爆发

Nectin-4

Enfortumab vedotin:在EV-202II期研究中,非鳞状 NSCLC患者的ORR为14.0%,而鳞状NSCLC仅为4.3%。

Zelenectide pevedotin:在Duravelo-1试验中,对于 NECTIN4扩增的NSCLC患者,其ORR达到40%,而未扩增患者的ORR为0%。

Integrin beta-6

Sigvotatug vedotin:在I期试验中,非鳞状且未接受过紫杉醇治疗的NSCLC患者中,ORR达到31.0%。

在与帕博利珠单抗联合的一线扩展队列中,展现出疗效:在数据截止时,4例PD-L1TPS≥50%的患者全部达到CR或PR,ORR 100%。整体安全性可控,主要不良反应为食欲减退、脱发和恶心。

Folate receptor alpha

I期研究显示其在NSCLC中具有抗肿瘤活性(观察到PR)。主要治疗相关不良事件为白细胞减少和中性粒细胞减少(均为45%)。

Claudin 4/6

当前针对CLDN6的CAR-T细胞疗法(如BNT211)结合 RNA疫苗的I期试验正在复发/难治性实体瘤中进行,并在睾丸癌和卵巢癌等肿瘤中显现出显著的靶向病灶缩小效果,展现出该靶点的泛瘤种应用潜力。

总结

不论是新一代小分子抑制剂还是多靶点ADC药物,均在早期试验中释放出克服传统耐药、大幅提升肿瘤缓解率的强效信号,且整体安全性可控。展望未来,随着多项联合免疫治疗(如联合帕博利珠单抗)或化疗的大型关键性II/III期临床研究的深入推进,这些前沿疗法有望确立其在特定亚型患者一线治疗中的核心地位。

责任编辑:肿瘤资讯-Bear
排版编辑:肿瘤资讯-Bear


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评论
03月30日
白文秀
平遥兴康医院 | 中医科
感谢分享受益匪浅