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2025 ESMO | 肺癌靶向治疗耐药的预防与治疗

03月30日

整理：肿瘤资讯

来源：2025 ESMO

在肺癌靶向治疗中，药物耐药性是制约患者长期获益的核心挑战。耐药演变是复杂的克隆进化过程，涉及靶点二次突变、旁路激活及细胞状态改变等机制。为破解该难题，临床正构建全周期管理体系：既强调一线联合及“DTP”的早期干预以延缓耐药；又在获得性耐药后，依托精准靶向、化疗优化与前沿ADC药物展开多元化治疗。

耐药性的起源与机制

药物耐药性的发生是复杂的克隆进化过程。耐药性的起源可以追溯到治疗前预先存在的选择，或是由后续治疗诱导产生的耐药。在靶向药物干预下，初治敏感细胞会经历一个被称为“DTP”的过渡状态。在DTP阶段，细胞往往具有干性、衰老特征或类似胚胎滞育的表现，并伴随EMT。此外，肿瘤微环境的变化及代谢重塑（如脂质ROS积聚与三羧酸循环改变）也会参与其中。随着药物的持续作用，这些DTP细胞最终会发展为具有完全耐药性的肿瘤。

靶向激酶抑制剂的获得性耐药机制主要包括四个维度：药物靶点本身的二次突变、旁路信号通路的激活（如致癌基因扩增或重排）、下游效应分子（如PI3K、RAS及细胞周期蛋白）的突变，以及细胞状态的改变（如向SCLC或鳞状细胞癌的组织学转化）。以一线奥希替尼治疗为例，大约50%的耐药机制尚属未知，而在已知的机制中，MET扩增和EGFR C797S突变最为常见，其他还包括HER2扩增、PIK3CA突变以及RAS突变等。

预防与延缓耐药的策略

应用新一代抑制剂：使用能够克服上一代药物耐药突变的新一代靶向药物，例如奥希替尼与洛拉替尼。

一线联合治疗方案：采用联合用药在疾病早期进行打击。例如FLAURA2研究显示，奥希替尼联合含铂化疗组的中位PFS达到29.4个月，显著优于单药组的19.9个月。更重要的是，在一线治疗中加入化疗不仅没有引发新的未见耐药机制，而且减少患者获得性耐药基因改变的比例（单药组46% vs 联合组40%）。另外，MARIPOSA研究（Amivantamab联合Lazertinib）同样相较奥希替尼单药显著改善PFS（23.7个月 vs 16.6个月），并且奥希替尼进展后的突变图谱显示出比联合治疗更高的异质性。

基于生物标志物的精准一线联合：在中国进行的FLOWERS二期临床试验专门针对初治EGFR突变且伴随MET异常阳性的晚期NSCLC患者。研究结果令人瞩目：奥希替尼联合Savolitinib的客观缓解率（ORR）高达90.5%，远超奥希替尼单药组的60.9%。同时，联合治疗的中位PFS达到19.6个月，单药组仅为9.3个月。

针对DTP状态的局部干预：对处于最大缓解期残留的药物耐受病灶进行干预，是预防耐药扩散的另一关键。一项针对奥希替尼诱导的寡残留病灶进行立体定向放疗的研究显示，接受放疗的患者中位PFS达到32.28个月，相比历史对照组的20.8个月有显著延长，中位OS也达到45.04个月。

获得性耐药的治疗手段

靶向已知机制的精准治疗

靶向MET扩增：若在EGFR突变NSCLC中发现MET扩增，可采用EGFR抑制剂联合MET抑制剂的方案，如奥希替尼联合Savolitinib，或Gefitinib联合Capmatinib。SACHI三期临床试验入组在第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展且伴有MET扩增的患者，结果显示Savolitinib联合奥希替尼的ORR为58%，中位PFS为8.2个月，显著优于标准化疗组（ORR 34%，中位PFS 4.5个月，HR 0.34，P<0.0001）。

向SCLC转化的应对：若活检提示向SCLC转化，除了标准的铂类联合依托泊苷化疗外，针对DLL3的Tarlatamab联合奥希替尼也展现出早期疗效潜力。为了规范此类复杂情况的治疗，ORCHARD等生物标志物导向的伞式平台研究正在为不同耐药机制的患者匹配包括联合靶向药、化疗或免疫在内的专属模块治疗。

更广泛的治疗策略（化疗与ADC）

化疗的回归与优化：COMPEL研究评估一线奥希替尼进展后继续使用奥希替尼并联合含铂双药化疗的效果。联合治疗组相比安慰剂加化疗组显著改善PFS（8.4个月 vs 4.4个月，HR 0.43），同时显著降低中枢神经系统疾病进展的发生率。而MARIPOSA-2研究也证实，在奥希替尼耐药后，采用Amivantamab联合化疗（无论是否加入Lazertinib），均能使进展或死亡风险降低超过50%（中位PFS分别为6.3个月和8.3个月，而单纯化疗组为4.2个月）。此外，对于此前经治的EGFR突变患者，Ivonescimab联合化疗相较安慰剂也能带来显著的PFS获益（HR 0.46）。

ADC药物：ADC药物正在重塑肺癌耐药的治疗格局，当前靶点涵盖HER2、HER3、TROP2、CEACAM5以及c-Met等。HER3-DXd展现出跨越多种EGFR TKI耐药机制（如EGFR依赖性和非依赖性耐药）的广谱活性。研究表明，即便基线HER3膜评分差异很大，患者依然可以从中获益，其确认的ORR达到39%，中位PFS为8.2个月。在一项三期研究中，HER3-DXd相比含铂双药化疗的中位PFS为5.8个月对比5.4个月，在PFS上有统计学意义上的获益（HR 0.77），但两者的中位OS无显著差异（16.0个月 vs 15.9个月）。

Dato-DXd在经历过奥希替尼治疗的患者队列中，证实5.7个月的中位PFS和14.7个月的中位OS。另一款TROP2 ADC药物Sacituzumab tirumotecan，在对比多西他赛治疗经治的EGFR突变NSCLC时，表现出显著的疗效优势（中位PFS 6.9个月 vs 2.8个月，HR 0.30；OS HR 0.49，p=0.0070）。针对ADC药物，通过定量连续评分精确测量肿瘤细胞内的TROP2标准化膜比率，可有效辅助筛选具有高水平TROP2表达、从而最可能从ADC治疗中获益的患者群体。

总结

在针对肺癌的靶向治疗中，最重要的原则是“将最有效药物或联合疗法用于一线”，尽管目前对于一线联合治疗仍缺乏精准的生物标志物。通过局部治疗等手段介入干预“DTP”状态，为延长敏感期提供宝贵的临床机会。面对彻底的获得性耐药，当前已有多元化的手段可供选择，未来的重点仍在于继续开发和优化针对ADC及更广泛治疗方法的生物标志物，以期为患者实现利益最大化。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Bear

03月30日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

肺癌靶向治疗耐药的预防与治疗