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2026 ELCC | ADC生物标志物的未来

03月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年3月25-28日，欧洲肺癌大会（ELCC）在丹麦哥本哈根隆重召开。在会议的Keynote Lecture环节中，纽约西奈山伊坎医学院Fred R. Hirsch教授深入探讨了抗体偶联药物（ADC）在非小细胞肺癌（NSCLC）领域的研发现状、生物标志物的选择困境以及未来的发展方向。【肿瘤资讯】特别整理其中精华内容，以飨读者。

ADC的崛起与生物标志物难题

Hirsch教授指出，ADC药物的临床开发正在以空前的速度迅猛发展，目前已有数千项针对不同恶性肿瘤的临床试验正在进行。在肺癌领域，针对MET、HER2和TROP2等靶点的ADC已相继获批或展现出极大的临床潜力。

然而，ADC药物的生物标志物选择目前面临着盲区与混乱。以目前获批的ADC为例，其获批依据的生物标志物标准各异：有些基于蛋白质过表达（如针对MET的ADC），有些基于基因突变（如HER2突变），还有些甚至被批准用于不区分靶点表达水平的人群。

Hirsch教授深刻剖析了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与抗体药物在生物标志物逻辑上的本质区别。TKI疗效通常与特定的基因突变或融合高度相关，但ADC药物由于其大分子抗体属性，其实际靶点更为复杂。早期对EGFR单抗的研究表明，靶向蛋白质表达水平和基因拷贝数扩增往往能更好地预测抗体类药物的疗效。因此，对ADC生物标志物的判断应考虑其与TKI的不同。

基因组与蛋白组的重叠盲区：

以MET靶点为例

在探讨MET靶向ADC时，Hirsch教授引用最新的LUMINOSITY研究更新数据指出，MET基因突变、MET基因扩增以及MET蛋白过表达这三个层面之间并没有高度的重叠。这就意味着，不同维度检测出的“MET阳性”患者群可能并不相同。我们需要更深入地了解突变、基因拷贝数和蛋白质表达之间的关联。

此外，在基因扩增的定义上，目前学术界也缺乏统一标准。例如，INSIGHT研究以拷贝数5作为扩增标准，而SAVANNAH和SACHI等研究则将拷贝数10定为阈值。历史数据早已证明，基因拷贝数的绝对值高低与患者的预后及治疗反应直接相关。因此，如何实现生物标志物定义的标准化，是ADC研发亟待解决的问题。

组合疗法呼唤“复合型生物标志物”

ADC药物不仅正作为单药迅速推进，其与TKI或免疫检查点抑制剂（ICI）的联合治疗也成为目前的研发热点。耶鲁大学的一项研究表明，NSCLC细胞表面往往存在多种ADC候选靶点的共表达，这为合理的联合治疗提供了生物学依据。

目前已有此类联合疗法相关研究，比如c-MET与EGFR-TKI的联合。在一项telisotuzumab vedotin联合奥希替尼治疗NSCLC的研究中，研究者们使用了两个生物标志物：用EGFR突变来对应EGFR部分，同时将c-MET阳性定义为25%的肿瘤细胞达到3+表达。

Hirsch教授强调，联合治疗中预测性生物标志物的组合也可能发挥关键作用。当我们将ADC与靶向药物（如奥希替尼）联合使用时，临床试验设计不能只关注单一靶点（如EGFR突变），还必须纳入针对ADC的生物标志物（如c-MET表达水平）。

此外，ADC药物的机制远不止于将载荷药物运送至癌细胞内。其释放的毒性载荷不仅能引发杀伤邻近细胞的旁观者效应，还能深刻改变肿瘤微环境（TME），诱导肿瘤特异性的适应性免疫反应，增加T细胞浸润。因此，在评估ADC与免疫疗法的联合时，免疫学特征也必须成为未来复合生物标志物考量的一部分。

突破传统：连续定量评分（QCS）的引入

针对TROP2靶点，早期的ADC临床试验显示，基于传统免疫组化（IHC）的H评分（如H-score 260为界）无法有效区分从TROP2 ADC中获益的患者群体。Hirsch教授指出，蛋白质的表达并非天生自带“阳性”或“阴性”的固定临界值，它是一个动态的过程。

为了解决这一问题，研究界正在引入基于人工智能（AI）的定量连续评分（QCS）技术。以归一化膜比值（NMR）为例，该平台通过精确评估TROP2在细胞膜与细胞质中的相对表达比例，能够提供连续的定量数据。

初步结果表明，QCS/NMR评分系统能够清晰地分出获益人群的生存曲线，显著提升了生物标志物的预测效能。尽管目前该系统最终仍采用了高低表达的临界值，但这无疑代表了ADC生物标志物精准化发展的重要方向，相关前瞻性验证研究（如AVANZAR研究）正备受瞩目。

总结与未来展望

ADC非常复杂，它由抗体、连接子和毒性载荷三部分组成。在未来，这三个组成部分中的每一个都可能为我们提供预测药物疗效的生物标志物线索。

我们需要考量每一个环节：与抗体相关的靶点、连接子裂解与pH值的关系，以及与毒性载荷相关的生物标志物，这些都可能为我们指明方向。并且，免疫调节和免疫学特征必须成为未来复合生物标志物体系的一部分。

对于ADC生物标志物的未来，Hirsch教授提出了一系列关键问题：

我们亟需更精确的靶点定义以应对空间异质性；
需利用AI及多组件技术深化对蛋白表达动态过程的理解；
需将免疫微环境纳入预测模型；
需探索液体活检在ADC治疗监控中的潜力。

“组织仍是核心问题（The tissue is the issue）。”面对ADC药物时代的到来，深入的组织病理学机制研究，仍是实现精准预测与治疗的关键前提。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱