胆道癌早期难以发现，约60%～70%的患者在确诊时已处于晚期1，治疗选择有限，预后不佳。异柠檬酸脱氢酶（IDH）是三羧酸循环中细胞呼吸的必需酶,可催化异柠檬酸氧化脱羧为ɑ-酮戊二酸。IDH1突变与多种肿瘤的发生、发展密切相关。在胆道恶性肿瘤中,IDH1突变主要发生于肝内胆管癌（ICC）,尤其是小胆管型ICC。中国ICC的IDH1 突变率为4.9%~20.0%2，这为IDH1突变型胆管癌的靶向治疗带来切入点。为系统梳理IDH1突变型胆管癌治疗的前沿进展，医脉通特邀请北京大学第一医院金璿教授针对三篇关键文献进行学术点评。
回顾ClarIDHy研究：首个证实靶向IDH1突变对晚期胆管癌患者具有临床获益的III期试验3-4
ClarIDHy研究是一项全球多中心、随机、双盲、对照的III期临床试验，旨在评估艾伏尼布（Ivosidenib, AG-120）对比安慰剂用于不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者的疗效和安全性。入组标准为年龄≥18岁，经二代测序（NGS）确认IDH1突变，既往接受过1-2线系统治疗（至少1种含吉西他滨或氟尿嘧啶方案）后进展的晚期胆管癌患者。患者按2:1随机分配至艾伏尼布组（500mg，每日一次，口服）或安慰剂组。本研究主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS），客观缓解率（ORR），研究者评估的PFS，安全性，耐受性，生活质量等。
研究共入组187例患者，艾伏尼布组126例，安慰剂组61例，入组时间为2017年2月至2020年5月。经影像学证实进展的患者允许从安慰剂组交叉至艾伏尼布组治疗，两组患者的基线特征基本平衡。研究结果表明，艾伏尼布显著改善了患者PFS，艾伏尼布组为2.7个月，安慰剂组为1.4个月 (HR=0.37，P<0.0001），将疾病进展或死亡风险降低了63%。
艾伏尼布组的疾病控制率（DCR）为53%[部分缓解（PR）：2%；疾病稳定（SD）：51%]；而安慰剂组DCR为28%（无PR）。艾伏尼布组的中位OS为10.3个月，安慰剂组为7.5个月（HR=0.79，P=0.09）。值得注意的是，安慰剂组（N=61）共有43例（70%）患者进展后交叉到艾伏尼布组治疗，采用等级结构保留失效时间模型（RPSFT）作为预先指定的分析，校准安慰剂组交叉至艾伏尼布组治疗的影响，RPSFT校准后，安慰剂组的中位OS为5.1个月，（HR=0.49, P<0.001），死亡风险降低了51%。
艾伏尼布组最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）（>30%）是恶心、腹泻、疲劳。艾伏尼布组≥3级TEAE发生率为53%，安慰剂组≥3级TEAE发生率为37%。艾伏尼布组最常见≥3级TEAE是腹水、贫血、胆红素升高。艾伏尼布组因AE导致剂量减少发生率为4%，因AE导致的停药发生率为7%，无药物致死事件发生。生活质量分析显示，艾伏尼布有助于维持患者的躯体功能、情绪功能和认知功能。同时，艾伏尼布在缓解疼痛、呼吸困难以及焦虑、疲倦多个维度均显示出优势。
对187例患者肿瘤样本的NGS分析显示，最常见的致癌性共突变基因包括PIK3CA（11%）、KRAS（8%）、BRAF（4%）和FGFR2（4%）。分析未发现任何单个基因的共突变状态与OS、PFS或治疗持续时间存在显著关联。
ClarIDHy研究确立了艾伏尼布作为IDH1突变晚期胆管癌二线标准治疗的地位。2021年，基于Ⅲ期ClarIDHy研究的积极结果，艾伏尼布获得FDA批准用于已接受过治疗IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者，为临床提供了一种新的治疗选择。临床提示一： 基因检测应前移，对于晚期胆管癌，应尽早通过NGS明确IDH1状态，以防二线治疗时错过精准打击的机会。临床提示二： OS获益在校正后极为显著，说明这种非细胞毒性药物通过疾病控制和延缓进展实现的长期生存价值巨大。临床提示三：作为口服靶向药物，艾伏尼布使用方便且副作用相对较轻，在延长生存的同时维持患者生活质量。
艾伏尼布耐药机制深度挖掘——MAPK通路的激活与免疫应答受阻5
虽然艾伏尼布疗效确切，但获得性耐药仍是临床痛点。本研究通过分析ClarIDHy试验中mIDH1胆管癌患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化，明确艾伏尼布获得性耐药相关的基因改变谱。ClarIDHy试验中，126例接受艾伏尼布治疗的患者中有81例留存基线血浆样本，61例随机分配至安慰剂组的患者中有40例留存基线血浆样本。为探究与艾伏尼布获得性耐药相关的潜在基因改变，本研究选取18例接受艾伏尼布治疗至少6个月且拥有基线和治疗结束配对血浆样本的患者进行分析。
MAPK通路突变是艾伏尼布主要耐药驱动力
33%（6/18例）的患者在治疗结束（EOT）时检测到了MAPK信号通路相关基因的获得性突变，包括KRAS、NRAS、MAP2K1和NF1。这些突变在EOT时的变异等位基因频率（VAF）较高（范围0.34%-6.42%），提示其在耐药克隆扩增中的主导地位。但由于约20%的IDH1突变型肝内胆管癌患者基线即存在MAPK通路改变，且本研究和既往研究均发现部分此类患者能从艾伏尼布治疗中获得临床获益，因此这些突变可能是在特定背景下增强克隆适应性，而非一致性驱动耐药。与之相反，获得性IDH1其他位点突变或IDH2突变较为罕见（18例患者中仅1例），且变异等位基因频率较低，提示其在艾伏尼布耐药中的作用有限。同样，NGS检测显示TP53、WT1、APC、SMAD4、KMT2C和PIK3CA突变的变异等位基因频率较低。
循环肿瘤DNA（ctDNA）检测提示基线ARID1A突变与患者PFS缩短相关，艾伏尼布组基线mIDH1变异频率（VAF）低于1.039%和达到mIDH1清除标准的患者，PFS时间更长
在81例接受艾伏尼布治疗且具有可用血浆 NGS 数据的患者中，探索循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到的基线基因组变异与临床结局相关性。血浆NGS检测表明最常见的变异包括TP53失活突变（16例，20%）、ARID1A失活突变（10例，12%）、PBRM1失活突变（9例，11%）、PIK3CA激活突变（9例，11%）和KRAS激活突变（6例，7%）；MAPK通路改变（涉及KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1和ERRFI1）共在17例患者中检测到（21%）。其中，基线ARID1A突变与患者PFS显著缩短相关（P=0.0056）。此外，尽管基线MAPK通路突变与总体PFS无显著相关性，但在17例存在这类基因改变的患者中，没有一例在治疗1年后仍维持治疗；而在81例无该突变的患者中，有12例（15%）仍在治疗，提示该突变与患者长期疾病控制效果不佳相关（P=0.061），这与双靶点mIDH1/2抑制剂LY3410738的研究结果一致。此外，在艾伏尼布组患者中，基线mIDH1变异频率（VAF）低于1.039%的患者，其PFS时间更长。在艾伏尼布组中，8/60例患者（13%）达到mIDH1清除标准（定义为治疗期间1个或多个时间点均未检出IDH1突变），该结果与PFS改善相关（p=0.021）。
MAPK通路激活抑制肝内胆管癌模型中艾伏尼布联合干扰素γ的治疗应答
正常情况下，IDH1抑制剂能通过激活TET2酶来重塑免疫微环境并诱导干扰素γ（IFNγ）刺激基因（如IFIT1/2, CXCL9/10）表达。而MAPK突变的出现导致这一抗肿瘤免疫路径被阻断。在IDH1突变细胞中引入KRAS G12D突变或破坏NF1（从而激活MAPK通路），会显著削弱由“艾伏尼布+IFNγ”联合处理所诱导的干扰素刺激基因的表达。反之，在本身已存在KRAS突变的IDH1突变细胞系中，加入MAPK通路抑制剂，能恢复细胞对“艾伏尼布+IFNγ”的转录响应。
在mIDH1肝内胆管癌中，MAPK通路改变是对mIDH1抑制剂产生耐药的主要机制，而新发的IDH1/IDH2突变则较为罕见。功能学研究数据表明，MAPK通路介导的耐药可能与干扰素信号通路受损相关。上述结果为靶向MAPK通路的联合治疗策略提供了依据，同时也凸显了ctDNA分析在筛选mIDH1驱动型肝内胆管癌患者的预测性生物标志物及耐药相关生物标志物中的应用价值。
本研究通过ctDNA动态分析与功能验证，明确了艾伏尼布在mIDH1胆管癌中的关键耐药机制，具有重要学术与临床价值。研究证实MAPK通路获得性突变是常见的耐药驱动因素，而IDH1其他位点突变或IDH2突变较为罕见，为艾伏尼布耐药机制提供了新见解。功能学研究揭示MAPK激活通过削弱干扰素信号介导耐药，且MAPK抑制剂可恢复治疗应答，为临床开发联合策略提供了重要的依据。此外，基线ARID1A突变及ctDNA动态监测可预测治疗结局，进一步完善了精准诊疗体系，为耐药患者的个体化治疗提供了关键指导。
首次人体I期研究：双靶点IDH1/2抑制剂LY3410738治疗IDH1或IDH2突变晚期实体瘤的最终结果6
LY3410738是一种新型口服、通过共价结合机制设计、可透过血脑屏障的双靶点IDH1/2抑制剂，。鉴于该药物的抗肿瘤活性与第一代 IDH1抑制剂无显著差异，本研究进一步探索了LY3410738与顺铂-吉西他滨、度伐利尤单抗的联合应用，观察到明确的疗效信号，为后续研究提供了依据，值得进一步验证。研究的主要终点是确定最大耐受剂量（MTD）、推荐2期剂量和初步抗肿瘤活性。研究同时还评估了药代动力学、D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）抑制情况以及ctDNA的动态变化。
入组患者年龄≥18 岁，器官功能良好，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分。肿瘤组织经聚合酶链反应（PCR）或NGS检测，证实存在IDH1 R132突变（所有实体瘤）或IDH2 R140/R172突变（仅限胆管癌）。LY3410738联合顺铂-吉西他滨的胆管癌剂量扩展队列中，患者未接受过针对晚期或转移性疾病的全身治疗。LY3410738联合度伐利尤单抗的剂量扩展队列中，患者需接受过至少1线针对晚期疾病的全身治疗；允许既往接受过mIDH1抑制剂治疗。
安全性分析
共有119例患者入组并接受治疗（单药94例，联合顺铂-吉西他滨19例，联合度伐利尤单抗6例）。
94例患者在9个剂量组中接受LY3410738单药治疗，剂量范围为25~600mg每日一次、150~300mg每日两次，研究中未观察到剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量，各剂量组的中位治疗时长为4个月（范围：0~29个月）。88例（94%）患者至少发生1例治疗中出现的不良事件，各剂量递增队列的不良事件发生情况具有一致性；最常见的TRAEs为恶心（31例，33%）和呕吐（24例，26%）。28例（30%）患者发生3级及以上TRAEs；最常见的TRAEs为恶心（20例，21%）和呕吐（13例，14%）；3例（3%）患者发生3级及以上治疗相关不良事件，分别为贫血、肝细胞溶解（肝酶升高）和头痛（各1例，1%）。4例（4%）患者因不良反应减量，原因分别为丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、贫血、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和恶心（各1例，1%）。3例患者因治疗中出现的不良事件停药，16例（17%）患者发生严重不良事件（SAE）。对于接受LY3410738联合顺铂-吉西他滨治疗的初诊胆管癌患者（n=19），胃肠道不良反应与骨髓抑制为最常见的TEAEs，具体包括中性粒细胞减少症（16例，84%）、贫血（11例，58%）、恶心（10例，53%）及血小板计数降低（8例，42%）。最常见的3级及以上TEAEs为中性粒细胞减少症（15例，79%）和贫血（7例，37%）。在13例患者（68%）中报告了至少1种与LY3410738相关的任意级别不良事件，其中最常见的为恶心（7例，37%）和中性粒细胞减少症（6例，32%）。在7例患者（37%）中报告了至少1种与LY3410738相关3级及以上不良事件，其中最常见的为中性粒细胞减少症（5例，26%）。研究中因中性粒细胞减少症（2例，11%）和血小板计数降低（1例，5%）对LY3410738实施了剂量下调。4例患者（21%）报告发生SAEs，且所有SAE均被判定与LY3410738无关。
药代动力学与药效学分析
对111例患者的血浆样本进行LY3410738药代动力学分析，结果显示药物暴露量随给药剂量增加而升高，所有队列的药时曲线下面积（AUC0-末次）数据均为第1周期第1天的实际观察结果。LY3410738吸收迅速，多次给药后消除半衰期为1.5~3小时，患者间的药物暴露量差异较大；每日一次或每日两次给药均未观察到药物蓄积，不同治疗时间的药物暴露量具有一致性。
绝大多数IDH1 R132突变型胆管癌患者在各剂量下均实现D-2-HG的最大程度且持续的抑制，其水平降至与健康受试者相当（100ng/mL）或低于定量下限（<50ng/mL）。IDH2突变型患者需要更高的给药剂量和药物暴露量才能实现生物标志物应答，因此该类患者从150mg每日两次剂量开始入组，全数据集以基线变化值呈现结果。25mg每日一次的剂量即可对IDH1突变型患者的D-2-HG产生抑制作用，而IDH2突变型患者需要给药剂量超过400mg每日一次才能实现该代谢物的抑制。此外，LY3410738联合顺铂-吉西他滨的研究仅在药物剂量高于150mg每日两次的组别中开展，绝大多数IDH2 R172突变型患者在给药剂量≥150mg每日两次时可实现D-2-HG抑制。既往接受过艾伏尼布治疗的患者也观察到了D-2-HG的抑制效果。
抗肿瘤活性
58例接受LY3410738单药治疗的复发/难治性胆管癌患者中，ORR为5.2%，DCR为56.9%；3例（5.2%）患者达到部分缓解（PR），其中2例为IDH1突变型、1例为IDH2突变型胆管癌，给药剂量分别为100mg每日一次、600mg每日一次和300mg每日两次，中位缓解持续时间（DOR）分别为5.5个月、5.6个月和7.2个月；30例（51.7%）患者的最佳总体缓解为疾病稳定（SD），其中16例为IDH1突变型、14例为IDH2突变型胆管癌，其中5例疾病稳定持续时间超过6个月。中位随访19.5个月时，患者的PFS为3.5个月，中位OS为13.9个月。IDH1和IDH2突变型胆管癌患者的抗肿瘤活性无显著差异。
19例接受LY3410738联合顺铂-吉西他滨治疗的初诊胆管癌患者中，ORR为42.1%。8例患者（42.1%）达到PR，DOR为8.1个月。随访至12.6个月时，中位PFS为10.2个月。6例接受LY3410738联合度伐利尤单抗治疗的复发/难治性胆管癌患者均达到SD，DCR为100%。截至数据截止日期，中位OS尚未达到。27例接受LY3410738单药治疗的复发/难治性胶质瘤患者中，ORR为11.1%，DCR为63.0%。随访至22.3个月时，中位PFS为7.9个月。
LY3410738作为一种新一代双IDH1/2抑制剂，单药治疗在IDH1和IDH2突变实体瘤（包括胆管癌和胶质瘤）中耐受性良好，并显示出抑制细胞生长的抗肿瘤活性。联合顺铂-吉西他滨在未经治疗的IDH突变胆管癌患者中亦观察到抗肿瘤活性（ORR 42.1%，中位PFS 10.2个月），为IDH突变胆管癌患者提供了新的临床治疗方向。
LY3410738作为第二代抑制剂，通过双重抑制和共价结合，解决了第一代药物可能面临的同工酶转换耐药风险。临床提示：随着LY3410738联合CISGEM在一线治疗中展现出较好的抗肿瘤活性（ORR 42.1%，中位PFS 10.2个月），未来IDH抑制剂的应用时机有望从二线进一步前移至一线，改变IDH突变型胆管癌的治疗格局。
总结
本文系统梳理了IDH1突变型胆管癌靶向治疗的前沿进展：基于全球多中心III期ClarIDHy研究数据，夯实了艾伏尼布在IDH1突变型胆管癌二线治疗的地位，实现IDH靶向治疗从无到有的关键突破。通过ctDNA动态分析与功能学验证，阐明MAPK通路激活是艾伏尼布获得性耐药的核心驱动机制，为靶向MAPK通路的联合治疗提供了理论依据。同时解读了新一代双靶点IDH1/2抑制剂LY3410738的I期研究数据，其单药安全性可控，联合化疗一线治疗展现出良好的抗肿瘤活性，为IDH抑制剂治疗线数前移提供了更多证据。未来，随着更多临床试验的开展、耐药机制的深入解析及联合治疗策略的优化，胆管癌的精准治疗将迎来更广阔的发展空间，为患者带来更长的生存获益。
北京大学第一医院 肿瘤科副主任
北京肿瘤防治研究会青年委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤分委会委员
北京医师协会结直肠分会理事
北京癌症防治学会结直肠癌专委会、胃癌专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会胃肠外科学分会委员
专业方向：消化系统恶性肿瘤的内科治疗。
承担省部级课题一项，北京大学第一医院科研基金三项，CSCO神经内分泌肿瘤发展基金一项，CGOG胃癌研究基金一项。参与多项省部级以上课题及注册临床研究。发表文章10余篇，其中SCI文章8篇。
免责声明：
本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。
本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。
审批号：M-TIBSO-CN-202603-00008
1.聂磊，等.胆道癌靶向免疫治疗研究进展[J].临床外科杂志,2025,33(7):775-778.
2.中国抗癌协会肝癌专业委员会病理学组, 等. 肝内胆管癌精准检测专家共识(2024版)[J]. 临床肝胆病杂志, 2025, 41(3): 432-441
3.Abou-Alfa GK, et al. Ivosidenib in IDH1-mutant, chemotherapy-refractory cholangiocarcinoma (ClarIDHy): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):796-807.
4.Zhu AX, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1669-1677.
5.Wan J, et al. MAPK Pathway Mutations Emerge in Mutant-IDH1 Inhibitor-Resistant Cholangiocarcinoma and Attenuate the Interferon Response. Clin Cancer Res. 2025 Dec 29.
6.Harding JJ, et al. Final Results from a First-in-Human Phase I Study of the Dual Isocitrate Dehydrogenase (IDH) 1/2 Inhibitor, LY3410738, in Advanced Solid Tumors Harboring IDH1 or IDH2 Mutations. Clin Cancer Res. 2025 Dec 1;31(23):4920-4932.
苏公网安备32059002004080号
