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张薇教授：泽布替尼与索托克拉双靶联合深度缓解再突破——一线治疗CLL/SLL实现深度持久疾病控制

04月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的一线治疗已进入以深度缓解为导向的时代，外周血或骨髓中无法检测到的微小残留病（uMRD）是预测患者长期无进展生存与总生存的关键指标。尽管现有靶向联合方案改善了患者预后，但在伴有高危遗传学异常的人群中，uMRD率仍有提升空间，且长期治疗相关的毒性累积与药物蓄积问题不容忽视。
在此背景下，新一代高选择性BCL-2抑制剂索托克拉与新一代BTK抑制剂泽布替尼的联合方案备受关注。前期研究已提示其潜在优势，而BGB-11417-101研究最新公布的、中位随访27.2个月的更新数据，进一步为该联合方案在初治CLL/SLL患者中的持久疗效与良好安全性提供了更有力的循证支持^[1]。为此，【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授，从循证医学与临床实践角度进行深度解读。

需要先厘清的是，uMRD从来不等同于体内已无肿瘤细胞，它是在既定检测灵敏度之下未能检出的一种操作性定义，其含义由阈值、检测平台与标本来源三者共同锚定。本研究采用的uMRD4，指残留CLL细胞占白细胞的比例低于0.01%，相当于每一万个白细胞中不足1个，这一水平是国际标准化流式方案长期沿用的工作刻度，也是多数注册研究据以报告残留病结果的共同基准。标本来源同样关键：外周血取材便捷、可高频重复，适合描摹缓解随时间演进的轨迹，但骨髓中残留负荷的清除通常滞后于外周血，二者不宜混用比较。把不同研究的阴性率并排阅读之前先核对这三项前提，才不至于把方法学上的差异误读成疗效上的差异。

索托克拉联合泽布替尼一线治疗CLL/SLL：实现高uMRD率，且安全性良好

BGB-11417-101（NCT04277637）是一项正在进行的I/Ib期剂量递增/扩展研究，旨在评估索托克拉联合泽布替尼在初治CLL/SLL患者中的疗效与安全性。

研究采用了旨在降低肿瘤溶解综合征风险的给药策略：患者首先接受泽布替尼单药治疗8-12周，随后引入索托克拉并进行剂量递增，直至达到每日一次160mg或320mg的目标剂量。联合治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性，或完成预设的96周治疗期后选择性停药。

研究的主要终点为安全性，次要终点包括按iwCLL标准评估的客观缓解率。探索性终点为外周血uMRD4率。

患者基线特征显示，截至2025年5月16日，共137例患者入组。患者中位年龄为62岁，男性占比72%。值得关注的是，患者群体富含高危特征：61%为IGHV未突变型，29%具有高肿瘤溶解综合征风险，14%存在TP53突变或del(17p)，这较好地反映了真实世界临床实践中所面对的患者情况。
疗效方面，在中位随访27.2个月时，结果令人瞩目。在135例可评估患者中，客观缓解率达到100%。完全缓解率表现出色，160mg组为47%，320mg组为50%。更为重要的是，最佳uMRD4率高达94%，且所有达到uMRD4状态的患者均未出现MRD复阳。

数据进一步显示，320mg剂量组在联合治疗阶段，中位达到uMRD4的时间仅为2.8个月，其uMRD4率随时间持续攀升，至第96周时高达98%。此外，该组在中位随访期内未报告任何无进展生存事件。亚组分析证实，在高危患者群体中，uMRD4获益与整体人群保持一致。

把达到uMRD4的中位时间与各时点的达标比例放在一起阅读，可以还原出一条更完整的缓解演进轨迹。320mg组在联合治疗启动后约2.8个月即有半数患者降至检测阈值以下，说明肿瘤负荷的主体部分在早期便被迅速清除；而从这一时点推进到第96周的98%，中间跨越了近两年，意味着余下的那一小部分患者需要以年计的持续暴露，才能把残余克隆压到同一水平之下。曲线的形状本身就携带临床信息：肿瘤细胞群体在药物敏感性上并不均质，早期消退的是对凋亡阻断解除最敏感的大多数，后期缓慢清除的往往是增殖较慢、或藏身于淋巴结与骨髓微环境中受到保护的少数细胞。这也从侧面解释了预设疗程为何被定在96周而非更短的时间点——若在曲线尚未抬平的位置提前终止，一部分患者会停留在深度不足的缓解状态上。

安全性分析表明，该联合方案耐受性良好。最常见的治疗期间出现的不良事件为中性粒细胞减少、COVID-19、挫伤和腹泻，其中大多数不良事件为轻度。≥3级不良事件以中性粒细胞减少为主。整个研究期间，未发生临床或实验室证实的肿瘤溶解综合征事件，验证了预设给药策略的有效性。因不良事件导致联合治疗中断的比例较低，且未观察到与药物蓄积相关的新发毒性信号。

综上，该联合方案凭借高缓解、深MRD、长时效、低毒性的综合优势，有望重塑CLL/SLL一线治疗格局，而正在进行的Ⅲ期CELESTIAL-TNCLL研究将进一步验证其临床定位。

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：CLL/SLL的治疗目标正从疾病控制向追求深度缓解乃至功能性治愈转变。BGB-11417-101研究的更新数据，以详实的证据展示了索托克拉联合泽布替尼方案在实现高uMRD率、持久疾病控制以及维持良好安全性方面的综合优势，具有重要的临床参考价值。

从作用机制与方案设计分析，该组合体现了合理的协同性。索托克拉对BCL-2蛋白具有高选择性，其药理特性降低了长期治疗中的蓄积风险；泽布替尼则凭借对BTK的高效精准抑制，减少了脱靶相关毒性。两者联用可同时触发肿瘤细胞凋亡并抑制其生存信号通路。前瞻性地采用泽布替尼导入联合索托克拉递增的给药模式，成功管理了高肿瘤溶解综合征风险，体现了以患者安全为核心的严谨设计。

从疗效数据的深层意义解读，此次更新数据巩固了该方案的强大疗效。不仅总体缓解率较高，更重要的是获得了前所未有的高uMRD率，尤其在96周时320mg组达到98%，这为患者获得长期无治疗缓解提供了可能。研究结果在高危遗传学亚组中保持一致，这意味着既往预后不佳的患者群体同样能从中显著获益。特别值得注意的是，相当比例患者在完成固定疗程治疗后选择停药，且早期数据显示其缓解状态得以维持，这为探索“有限疗程”治疗模式提供了前瞻性线索。

围绕残留病结果的解读，还有两个维度值得在临床决策时一并纳入。其一是检测方法的分辨力。流式细胞术的常规工作下限在0.01%，而基于高通量测序的免疫球蛋白基因重排检测可以再向下推进一个数量级，达到每十万个细胞中检出1个的水平。在流式判为阴性的人群里，仍有相当一部分能被测序检出低水平残留，而这部分患者的复发时间通常早于测序同样阴性者。当是否停药以残留病状态作为闸门时，选择哪一档灵敏度，实质上等价于设定了对复发风险的容忍度——闸门放得越浅，被放行停药的人群中混入残留克隆的比例就越高。其二是转阴的速度。达到uMRD所需的时间，可以视为独立于最终达标率之外的另一个疗效维度，转阴越快，往往提示肿瘤对该联合方案的固有敏感性越高、克隆异质性越低。不过在现阶段，这一指标仍属探索性观察，尚不足以单独用来加减治疗强度或调整疗程长度。

从安全性及临床适用性考量，该方案展现出利于长期管理的特性。不良事件谱清晰，主要血液学毒性可控，且未出现新的安全信号。尤其对于需要长期治疗的慢病患者而言，无蓄积毒性是一个显著优势，增强了在老年或合并症患者中应用的可操作性。

综上所述，BGB-11417-101研究的更新数据强有力地支持索托克拉联合泽布替尼作为初治CLL/SLL患者具有潜力的治疗选择。它为实现深度且持久的缓解、兼顾治疗安全性与患者生活质量设立了新的标杆，有望在未来进一步优化CLL/SLL的一线治疗格局。

参考文献

[1] Jacob S, Chan C, Mary A, et al. Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 1012.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex