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张薇教授：五年随访证实泽布替尼为高危CLL/SLL患者带来持久生存获益

04月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中，携带del(17p)遗传学异常的患者因疾病进展迅速、对传统治疗反应不佳，一直是临床治疗中的难点。这类患者常合并TP53突变，预后不良，亟需能实现长期疾病控制且安全性良好的治疗方案。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现重塑了CLL/SLL的治疗格局，其中，新一代高选择性BTK抑制剂泽布替尼凭借其优化的靶点特异性，为这类高危患者带来了突破性治疗选择。

SEQUOIA研究的C组专门针对初治伴del(17p)的CLL/SLL患者，评估泽布替尼单药治疗的长期疗效与安全性。近期公布的5年随访更新数据，为泽布替尼在该高危人群中的临床价值提供了高级别的循证依据^[1]。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授，从学术与临床实践角度对这一重要结果进行深度解读。

17号染色体短臂上承载着抑癌基因TP53，其编码的p53蛋白是细胞应对DNA损伤的核心枢纽。当DNA出现双链断裂或链间交联时，p53被激活并启动细胞周期阻滞与促凋亡程序，把损伤信号转换为肿瘤细胞的死亡结局。烷化剂类药物依靠形成DNA交联发挥杀伤作用，嘌呤类似物则通过掺入核酸链、干扰DNA的合成与修复而致伤，两者最终能否清除肿瘤细胞，很大程度上取决于下游p53通路是否完整。一旦17p缺失叠加剩余等位基因的TP53突变，形成双等位基因失活，损伤信号便无法被转换为凋亡指令，肿瘤细胞得以带着损伤继续存活与增殖，表现为对这两类药物的原发性耐药，而非用药一段时间后才逐渐显现的获得性耐药。这也解释了为何在化学免疫治疗时代，此类患者即便能取得初步缓解，缓解的维持时间也明显缩短。更棘手的是，含化疗的方案会对残存克隆施加选择压力，使p53功能缺失的亚克隆在反复治疗中被逐步富集，而p53缺失本身带来的基因组不稳定又会加速克隆演化，形成疗效逐轮递减的循环。本研究队列中四成以上的患者同时携带del(17p)与TP53突变，正是上述困境在临床上的集中体现。

五年数据彰显持久获益：泽布替尼显著提升高危CLL/SLL患者生存率

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签Ⅲ期临床试验（NCT03336333），其中C组纳入伴有del(17p)的TN CLL/SLL患者，并采用泽布替尼单药治疗方案。研究终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及安全性/耐受性。

在2018年2月~2019年3月期间，共有111例伴del(17p)的TN CLL/SLL患者入组并接受泽布替尼治疗。入组患者的中位年龄为71岁（范围：42~87岁），其中79例（71%）患者为男性，67例（60%）患者为IGHV未突变型，47例（42%）患者同时携带del(17p)和TP53突变。

中位随访65.8个月（范围：5~75个月）时，该研究C组的中位PFS尚未达到。研究者估计的60个月PFS率为72.2%（95%CI: 62.4%~79.8%）（图1），校正COVID-19影响后的60个月PFS率为73.0%（95%CI: 63.3%~80.6%）。C组的中位OS也尚未达到。研究者估计的60个月OS率为85.1%（95%CI: 76.9%~90.6%），校正COVID-19影响后的60个月OS率为87.0%（95%CI: 79.0%~92.1%）。

图1.111例伴del(17p)的TN CLL/SLL患者的PFS情况

疗效方面，该研究C组的ORR为97.3%，完全缓解/伴血液学不完全恢复的完全缓解（CR/CRi）率为18.2%。截至末次随访，C组中仍有62.2%的患者在持续接受泽布替尼治疗。

研究中，导致治疗中止的常见原因包括不良事件（AE）（占17.1%）和疾病进展（占15.3%）。研究者重点关注的AE（AEI）包括任何级别的感染（82%）、出血（60%）、中性粒细胞减少症（19%）、高血压（18%）、贫血（9%）、血小板减少症（8%）以及房颤/房扑（7%）。≥3级的AEI包括感染（33%）、中性粒细胞减少症（16%）、高血压（8%）、出血（6%）、房颤/房扑（5%）以及血小板减少症（2%）。

综上所述，SEQUOIA研究C组的5年随访数据证实，泽布替尼在伴del(17p)的TN CLL/SLL患者中的疗效持久。此外，在更长时间的随访中，该研究未发现新的安全性信号。这项研究的更新结果表明，对于伴或不伴del(17p)的CLL/SLL患者，泽布替尼始终是具有临床价值的一线治疗选择。

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：伴del(17p)的CLL/SLL患者因基因组不稳定性高、对传统化疗及部分靶向药物耐药，长期缺乏能有效延长生存的治疗手段。BTK抑制剂的出现从根本上改变了这一局面。SEQUOIA研究C组长达5年的随访结果，以扎实的Ⅲ期临床证据，确立了泽布替尼单药在该高危人群一线治疗中的关键地位，具有重要的临床指导意义。

BTK抑制剂之所以能在很大程度上摆脱TP53状态的束缚，源于其作用起点与化疗完全不同。CLL/SLL细胞的存活高度依赖B细胞受体（BCR）通路的持续性活化，BTK正是这条通路上承上启下的关键激酶。药物以不可逆方式结合BTK后，下游的磷脂酶Cγ2与核因子κB等存活信号被切断，肿瘤细胞赖以扩增的驱动力随之减弱。与此同时，BTK还参与趋化因子受体与整合素所介导的归巢与黏附过程，被抑制后肿瘤细胞难以继续滞留于淋巴结和骨髓微环境，被迫进入外周血并失去基质细胞提供的保护性信号，进而逐步走向凋亡。整个过程不以制造DNA损伤为起点，凋亡的执行也不需要p53发挥转录激活功能，因此TP53通路失活对疗效的削弱作用被大幅减轻。这一机制层面的差异，恰好为临床观察提供了解释：在本队列这样一个全部携带del(17p)、并有相当比例叠加TP53突变的人群中，泽布替尼单药仍取得97.3%的ORR，中位随访逾五年时中位PFS尚未达到，与传统方案在同类人群中的表现不在同一量级。需要客观指出的是，机制上的不依赖并不等于完全不受影响，del(17p)所伴随的基因组不稳定仍可能左右长期的克隆演化轨迹，这也是延长随访需要继续观察的内容。

从循证医学价值看，该研究专门针对“初治伴del(17p)”这一高危群体，样本量充足，随访时间超过5年，是目前该领域随访时间最长的Ⅲ期研究数据之一。结果显示，患者60个月PFS率超过72%，OS率超过85%，这一疗效数据显著超越了历史治疗方案，也优于早期BTK抑制剂在类似人群中的部分报道，充分证明了泽布替尼能为高危患者提供持久且深度的疾病控制。高达97.3%的ORR表明其起效迅速，为后续的长期疾病稳定奠定了基础。

从长期安全性看，泽布替尼的优势尤为明显。5年随访未出现新的安全信号，不良事件谱与短期研究一致。特别值得关注的是，其房颤/房扑发生率显著低于第一代BTK抑制剂，体现了高选择性带来的心脏安全性获益。多数不良事件为轻中度，仅少数患者因不良反应停药，这使得大部分患者能够长期维持治疗，符合CLL/SLL慢病化管理的需求。

从临床定位与实践看，该研究结果强化了泽布替尼作为高危CLL/SLL患者一线治疗优选方案的证据。对于伴有del(17p)的患者，无论TP53突变或IGHV状态如何，泽布替尼单药均可提供明确且持久的获益。这为临床医生，尤其是面对老年、合并症较多、不适合强化联合治疗的患者时，提供了清晰、有效且易于管理的治疗选择。

总结而言，SEQUOIA研究C组的5年长期随访数据，以强有力的证据证明了泽布替尼单药治疗初治伴del(17p) CLL/SLL患者的卓越疗效与可靠安全性。这些数据不仅为高危患者带来了显著的生存改善希望，也进一步巩固了泽布替尼在该领域一线治疗中的基石地位，为临床决策提供了关键依据。

参考文献

[1] Tam CS, Ghia P, Shadman M, et al. SEQUOIA 5-year follow-up in Arm C: frontline zanubrutinib monotherapy in patients with del(17p) and treatment-naive chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL). EHA Library. 2025; PS1565. Abstract 4160640.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex