首页 > 文章详情

张薇教授：R-Chemo方案联合泽布替尼一线治疗初治套细胞淋巴瘤——一项II期研究的初步结果解读

03月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）在生物学行为上颇为特殊：既有侵袭性淋巴瘤的进展速度，又保留着惰性淋巴瘤难以根治的一面。初诊患者目前的标准路径大致固定——先以含大剂量阿糖胞苷的方案完成诱导，体能允许者继以自体造血干细胞移植巩固（ASCT），此后再用利妥昔单抗维持。这条路径的问题同样明确：强度高、毒性重，年长或合并多种基础疾病者常常难以耐受；而对Ki-67指数偏高、组织学呈母细胞样等高危亚型，其控制疾病的能力仍不理想。如何在保证缓解质量的前提下把治疗强度降下来，是MCL一线领域一直在探索的方向。

在复发/难治性（R/R）MCL中，靶向布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂（BTKi）已被反复证明有效，把这类药物的使用节点向前推至初治阶段，因而成为改良一线方案的自然思路。新一代药物泽布替尼对BTK的抑制更强、更持久，脱靶作用相对更少，具备与免疫化疗联用的条件。近期，一项Ⅱ期临床研究报告了泽布替尼与利妥昔单抗联合化疗（R-Chemo）用于初治MCL的初步结果，涵盖缓解情况与安全性^[1]。【肿瘤资讯】就此项研究特邀北京协和医院张薇教授结合机制与临床实践予以点评，内容整理如下。

研究是怎么做的：入组对象、给药安排与终点设定

该研究为II期临床试验，登记号为ChiCTR2200055483，入组对象是新确诊的MCL患者。治疗按三步推进：起始阶段以泽布替尼与R-Chemo联合诱导，满4个周期后集中评估疗效，判定完全缓解（CR）、部分缓解（PR）等类别；凡达到CR或PR者进入第二步，可沿用原联合方案再做2~4个周期巩固，也可转行ASCT；选择前一条路径的患者，在巩固结束后改为泽布替尼单药维持。

终点设置上，完全缓解率（CRR）为主要指标；次要指标则包括不良事件（AE）、总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）。

入组工作截至2025年3月，累计17例，男性比例70.0%，年龄中位数57岁，最年轻者47岁、最年长者76岁。若按疾病负荷来看这批患者：分期上，Ann Arbor分期为Ⅲ/Ⅳ期者占到80.0%；预后分层上，MIPI评分落在中高危组的有11例；结外受累方面，流式细胞术在9例中查出骨髓侵犯。再看组织学类型与增殖活性：经典型14例、母细胞样3例，Ki-67指数达到或超过30%的同样占80.0%。

缓解情况：14例可评估患者的应答与达CR的时点

数据截止时，各例的治疗完成度并不一致：12例走完了全部8个周期；1例在4个周期时接受评价；还有1例出于个人原因，在3个周期后即退出，评价时点相应提前。

这14例即构成疗效可评估人群。结果方面，全部患者均获得缓解，客观缓解率（ORR）达到100%；就CRR而言，这一比例为92.8%。从判定CR的时点看，10例在诱导结束时（第4个周期后）已判定为CR；另有2例当时评为PR，续用4周期后缓解程度加深，最终同样转为CR（图1）。

图1.各例患者的缓解评估结果

安全性观察：毒性未超出血液学范围

毒性记录较为集中：6例患者出现了治疗相关的血液学毒性；在此之外，研究者未记录到血液学范畴以外的AE。

归纳起来，先用泽布替尼与R-Chemo联合诱导、再以泽布替尼单药维持的做法，使初治MCL患者在早期即取得了较高比例的深度缓解；从毒性角度衡量，其负担可能小于以大剂量阿糖胞苷为骨架的诱导方案。

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：MCL的一线决策之所以困难，源于它同时具备两种看似矛盾的属性：进展速度快，需要迅速控制；又难以真正治愈，意味着治疗必须放在多年的时间尺度上考量。现行模式先以大剂量阿糖胞苷完成诱导，再序贯ASCT，这确实让一部分适合移植的患者获得了长期缓解，代价却是骨髓抑制与脏器损伤，年长者、合并症较多者往往无法完成全程；而Ki-67指数高、形态呈母细胞样这类高危患者，即便耐受了强化疗，复发风险依然不低。把治疗强度降下来、同时不牺牲缓解质量，正是这一领域需要解决的核心问题。

机制层面可以解释这样的组合为何合理。B细胞受体（BCR）通路向MCL细胞源源不断输入存活信号，而BTK正位于这条通路的枢纽位置。泽布替尼经结构优化后对BTK的专一性更强，与靶点不可逆结合并长时间占据该位点，对EGFR、ITK等激酶的额外抑制则明显减弱。与化疗联用时，这两方面各有作用：前者从信号层面削弱肿瘤细胞的生存优势，与化疗的细胞毒作用形成互补；后者则限制了非血液学毒性的叠加，使联合方案在安全性上仍留有余地。

就疗效而言，14例可评估患者全部获得缓解，ORR为100%，其中92.8%达到CR。判断这一比例的含义时，人群构成不能忽略：Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期者占80%，Ki-67指数≥30%的比例同为80%，MIPI评分则以中高危组居多——这些都是既往方案中预示缓解不深、易于早期复发的特征。更值得注意的是缓解出现的速度：10例在4个周期诱导后即达CR，说明该组合在降低肿瘤负荷上起效并不慢，对症状明显、需要尽快控制病情的患者具有实际意义；另有2例经巩固治疗由PR转为CR，提示延长治疗时间还可能进一步加深缓解。

耐受性的观察结果与机制推断吻合。全组治疗相关毒性都落在血液学范畴内，属于化疗本身可以预期的部分；血液学以外未出现严重不良事件，说明加入泽布替尼并未额外增加脏器负担。这一点在临床上分量不轻：对于年龄偏大、基础疾病较多，或本就不适合ASCT与高强度化疗的患者，一个毒性可预期、便于长期管理的方案，往往比单纯追求更强的缓解更有价值。

需要强调的是，本研究样本量仅17例，随访时间也有限，除CRR之外的PFS、OS数据尚未成熟，现有结论只能视为方向性的提示。但就已有信息判断，把BTKi纳入一线联合、并以其单药维持的思路是站得住的，尤其适合那些携带高危特征、又难以承受传统强化疗的初治MCL患者。后续需要观察的，一是缓解能否长期维持，二是这一策略与含ASCT路径相比孰优孰劣，这些都有待样本量更大、随访更充分的研究来回答。

与人群构成相关的另一层限制在于预后因素的解释力。本研究记录了Ann Arbor分期、MIPI评分、Ki-67指数与组织学类型等信息，这些指标在大样本队列中确实与结局相关；但在17例的规模下，按任一因素分层后各亚组只剩个位数，既无法作多因素校正，也无从判断基线上的不平衡在多大程度上影响了缓解率。换言之，这些数据此处只能用于描述人群、说明其确实覆盖了高危特征，尚不足以支持"某类患者更适合该方案"的推断。评价方式本身同样值得说明：本研究为开放标签设计，缓解由研究者依据影像学评估判定，而MCL常累及骨髓与消化道等结外部位，不同中心在病灶选取与判读尺度上难免存在差异。若后续开展更大规模研究，引入独立影像评审并统一评估时点，将有助于把缓解率这一指标的可比性提上来。

参考文献

[1] Wang, Q., Zhou, J., You, T., et al. THE EFFICACY AND SAFETY OF ZANUBRUTINIB IN COMBINATION WITH R-CHEMO IN THE FIRST-LINE TREATMENT OF PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED MANTLE CELL LYMPHOMA. Hematological Oncology. 2025. 43: e603_70096.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex