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张薇教授：高危复发CLL治疗路径再拓展，MRD驱动下的泽布替尼三联疗法实现深度且持久疾病控制

03月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）进入靶向治疗时代后，复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的临床管理正面临双重考验：一方面，既往接受过BTK抑制剂或BCL-2拮抗剂等新型靶向药物治疗的患者群体日益壮大，后线治疗选择愈发受限；另一方面，合并TP53基因缺陷、IGHV未突变及复杂核型等高危生物学特征的患者，其疾病往往表现出更强的侵袭性与耐药性。如何在保障安全性的前提下，为这类人群争取深度分子学缓解并延长无进展生存，成为当前临床探索的焦点。近期，Ⅱ期CLL2-BZAG试验公布的核心数据给出了令人振奋的答案——基于微小残留病（MRD）动态监测指导的泽布替尼、维奈克拉联合奥妥珠单抗三联方案，在高危R/R CLL人群中实现了极高的缓解率与持久的疾病控制^[1]。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对该项研究进行权威解读，为这一创新策略的临床价值提供深刻洞见。

CLL2-BZAG试验：聚焦高危复发CLL未竟之需，泽布替尼三联方案为患者带来深度缓解

CLL治疗格局在过去十年间经历了革命性转变。以BTK抑制剂、BCL-2抑制剂为代表的靶向药物，显著改善了初治及首次复发患者的预后。然而，临床实践中仍存在大量治疗需求未被满足的人群。

首先，随着一线及二线靶向治疗的广泛应用，"双重暴露"甚至"多重暴露"患者逐渐增多。这部分患者既往可能已接受过BTK抑制剂、BCL-2抑制剂或两者的序贯治疗，肿瘤细胞对单一靶点药物产生适应性耐药，导致后续治疗反应率下降、缓解期缩短。其次，具有高危遗传学背景的R/R CLL患者，其治疗难度尤为突出。TP53基因突变或17p染色体缺失（del(17p)）导致p53肿瘤抑制通路失活，使得肿瘤细胞对常规化疗及部分靶向治疗敏感性降低；IGHV未突变状态提示B细胞受体信号通路处于高度活化状态，疾病进展风险更高；复杂核型则反映了基因组不稳定性，与不良预后密切相关。这些高危因素往往相互叠加，形成"难治性叠加效应"，使传统方案难以企及理想的深度缓解。

在此背景下，CLL2-BZAG试验得以开展，该研究是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，共纳入42例患者，旨在评估MRD指导下的泽布替尼联合维奈克拉及奥妥珠单抗在R/R CLL中的疗效与安全性。研究采用阶段性治疗架构：对于肿瘤溶解综合征（TLS）高危患者，可先接受至多2个周期的苯达莫司汀减瘤治疗以降低肿瘤负荷；随后进入诱导治疗阶段，依次引入奥妥珠单抗（1000mg，每3个月给药一次）、泽布替尼（160mg，每日两次）及维奈克拉（400mg，每日一次），完成8个周期诱导治疗后转入维持阶段。患者达到连续两次外周血不可检测MRD（uMRD），或完成最长24个月的维持治疗，方可终止用药。

研究主要终点为诱导治疗结束时的外周血uMRD率，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。此外，研究还探索了循环肿瘤DNA（ctDNA）与传统多参数流式细胞术在MRD检测中的一致性，为无创分子监测的临床应用提供了参考。

入组的42例患者中40例纳入全分析集，患者基线特征为：中位年龄64岁，既往中位治疗线数为1线；45%的患者具有BTK抑制剂治疗史，17.5%曾接受维奈克拉治疗，12.5%则对两类药物均有暴露；遗传学层面，37.5%合并TP53突变或缺失，77.5%为IGHV未突变型，50%存在复杂核型。

经过21.5个月的中位随访，CLL2-BZAG试验交出亮眼成绩单。在诱导治疗结束时，所有可评估患者均达到疾病缓解，ORR高达100%，外周血uMRD率达到52.5%，意味着超过半数患者在短短8个周期诱导治疗后即清除了可检测的分子残余病灶。值得关注的是维持治疗期间的"缓解深化"现象。在诱导结束时仍呈MRD阳性的患者中，绝大多数在后续维持阶段成功转化为uMRD状态，全人群最佳uMRD率攀升至85%。这一数据不仅反映了三联方案强大的持续抗肿瘤活性，也验证了MRD指导策略的科学性。

图1.入组患者的外周血MRD检出情况

在TP53突变/缺失这一传统预后极差的亚组中，最佳uMRD率达80%；既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉治疗的亚组，最佳uMRD率同样达到80%，与全人群水平齐平。这一"疗效平权"现象打破了高危人群难以实现深度缓解的固有认知，证明多靶点协同机制能够有效克服单药耐药及高危遗传学带来的不利影响。

生存数据同样令人鼓舞。18个月PFS率高达96%，18个月OS率达到96.8%，且截至数据分析节点，尚无患者需要启动后续抗肿瘤治疗。这表明MRD指导下的三联方案不仅带来了高质量的深度缓解，更转化为实实在在的长期生存获益，为高危R/R CLL患者的长期疾病控制提供了坚实保障。

图2.入组患者的PFS与OS情况

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：

CLL已全面步入精准靶向治疗时代，但R/R CLL，尤其是合并多重高危因素或经多线靶向治疗后的患者，其治疗需求远未得到充分满足。这类患者疾病生物学行为复杂，耐药机制多样，单一靶点干预往往难以突破治疗瓶颈。CLL2-BZAG试验的价值，在于其从方案设计和临床结果两个层面，为这一困境提供了系统性解决方案。

首先，从方案设计看，该研究采用的泽布替尼、维奈克拉联合奥妥珠单抗的三联方案具有协同机制——泽布替尼精准抑制BTK，阻断BCR信号通路；维奈克拉靶向抑制BCL-2，诱导肿瘤细胞凋亡；奥妥珠单抗则通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用清除肿瘤细胞，三者从不同途径协同发挥抗肿瘤效应。同时，研究创新性地采用MRD指导的治疗策略，既有助于避免持续治疗带来的毒性累积，又能通过动态监测确保治疗充分性，体现了个体化治疗的理念。

其次，从疗效数据看，该方案在高危人群中展现出突出的治疗效果。全人群100%的ORR、85%的最佳uMRD率，以及在TP53突变/缺失亚组、既往靶向治疗亚组中80%的最佳uMRD率，均优于传统治疗方案及部分双药联合方案的历史数据。更值得关注的是，96%的18个月PFS率和96.8%的OS率，表明该方案能有效控制疾病进展并改善生存，且截至分析时暂无患者需要后续治疗，这为高危R/R CLL患者实现长期生存带来了希望。ctDNA与流式细胞术检测的高一致性，也为MRD评估的精准化与临床决策优化提供了支持。

综上所述，CLL2-BZAG试验初步证实，MRD指导下的泽布替尼、维奈克拉联合奥妥珠单抗三联方案，在高危R/R CLL患者中展现出显著的疗效，为这类患者提供了新的治疗选择。该研究的方案设计与结果，不仅丰富了R/R CLL的循证依据，也为淋巴瘤的个体化治疗提供了参考，有望对R/R CLL的治疗格局产生积极影响。

参考文献

[1] Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex