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张薇教授：ZS方案双靶协同有望重塑CLL/SLL一线治疗格局——实现高MRD清除率与全人群获益

03月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的一线治疗已进入靶向联合时代，然而如何在保障疗效的同时提升深度缓解率、覆盖高危人群、降低治疗毒性，仍是临床上面临的核心挑战。传统单靶治疗或早期联合方案在IGHV未突变、TP53突变、del(17p)等高危患者中，往往难以实现持久的微小残留病（MRD）阴性及长期生存获益。

在此背景下，BCL-2抑制剂与布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的双靶联合策略应运而生，其通过“凋亡诱导+信号通路阻断”的协同机制，成为突破现有治疗瓶颈的重要方向。新一代BCL-2抑制剂索托克拉具有更高的靶点选择性与无药物蓄积特性，与新一代、高选择性BTK抑制剂泽布替尼联用，在临床研究中初步展现出优势。I/Ib期BGB-11417-101研究初步验证了该联合方案在初治CLL/SLL患者中的疗效与安全性^[1]。为此，【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授，从循证医学与临床实践角度进行深度解读。

双靶联合显潜力：索托克拉联合泽布替尼在CLL/SLL中展现优异疗效与良好安全性

BGB-11417-101（NCT04277637）是一项正在进行的I/Ib期剂量递增/扩展研究。该研究初步结果表明，索托克拉单药、或与泽布替尼联合使用，在所有剂量下（最高640mg）均显示出良好的耐受性。

此次研究纳入初治CLL/SLL患者。入组患者首先接受泽布替尼（320mg每日一次[QD]或160mg每日两次[BID]）治疗8~12周，随后接受索托克拉的剂量递增方案直至目标剂量（160/320mg QD），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）的发生风险。入组患者持续接受索托克拉联合泽布替尼治疗直至其出现疾病进展、无法耐受的毒性，或在治疗96周（24个周期）后选择终止治疗。

该研究的主要终点为安全性，次要终点为总缓解率（ORR），以及达到索托克拉目标剂量后每24周评估的外周血中MRD情况。

截至2024年5月10日，该研究共入组112例初治CLL/SLL患者，其中51例患者接受索托克拉160mg QD治疗，61例患者接受索托克拉320mg QD治疗。入组患者的中位年龄为62岁。基线数据显示，34%（38/112）的患者具有高TLS风险，51%（57/112）的患者IGHV未突变，20%（22/112）的患者存在TP53突变，9%（10/112）的患者存在del(17p)。所有入组患者的中位随访时间为18.3个月。

在108例疗效可评估的患者中，ORR为100%，其中160mg组的完全缓解（CR）率为41%，320mg组的CR率为42%。在两个剂量组中，中位至缓解时间为2.6个月，中位至CR时间为8.4个月。第24周时，160mg组和320mg组的最佳外周血MRD阴性率分别为61%（31/51）和77%（43/56）。第48周时，160mg组和320mg组的最佳外周血MRD阴性率分别为79%（27/34）和90%（43/48）。160mg组和320mg组达到MRD阴性的中位时间分别为9.7个月（范围3.9~20.6个月）和8.5个月（范围5.4~19.9个月）。值得注意的是，320mg组中未见疾病进展。
研究中最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAE）是中性粒细胞减少（41%）、挫伤（38%）、COVID-19（30%）和腹泻（29%；其中78%为1级TEAE）。其中，中性粒细胞减少是最常见的≥3级TEAE（n=29，26%），且有2例患者接受药物减量或停药处理，无患者终止治疗；COVID-19（n=19）是最常见的导致索托克拉剂量递增提前终止的TEAE。在320mg剂量组中，仅一例患者因发生1级间歇性腹泻而停止泽布替尼治疗。研究期间未观察到TLS事件。

综上，索托克拉（160和320mg）联合泽布替尼方案在CLL/SLL的一线治疗中展现出显著的疗效和良好的耐受性。

专家点评

张薇

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科主任医师硕士研究生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
中国老年淋巴瘤学会青年委员
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗

张薇教授：CLL/SLL的一线治疗目标已从“追求缓解”转向“追求深度缓解与长期生存”，MRD阴性率作为预测长期预后的关键指标，已成为评估治疗方案优劣的核心标准。BCL-2抑制剂与BTK抑制剂的双靶联合通过互补机制实现肿瘤细胞的高效清除，而新一代药物的优化进一步提升了联合方案的疗效与安全性。BGB-11417-101研究的初步结果为CLL/SLL一线治疗提供了重要的循证依据，其临床意义值得深入探讨。

从机制层面分析，该联合方案具有明确的协同优势。索托克拉作为新一代BCL-2抑制剂，具有更高的靶点选择性与药理活性，且半衰期短、无药物蓄积，从机制上降低了长期治疗毒性风险；泽布替尼作为高选择性BTK抑制剂，能精准阻断BCR信号通路，脱靶效应低，心血管等非血液学毒性发生率低。两者联合可同时诱导凋亡与抑制增殖存活，形成协同抗肿瘤效应。此外，研究采用“泽布替尼预处理+索托克拉剂量递增”的给药策略，有效规避了高TLS风险，体现了方案设计的科学性。

从疗效数据观察，该方案呈现出“全人群有效、深度缓解持续提升”的特点。100%的ORR与41%~42%的CR率在初治人群中表现突出，且在包含多数高危特征的患者中仍能实现深度缓解，这为传统上疗效不佳的高危患者提供了新的治疗可能。更值得关注的是，MRD阴性率随时间持续改善。至第48周，320mg组外周血MRD阴性率达90%，且该组未见疾病进展，提示更高剂量的索托克拉可能带来更深的疾病清除。这种“随治疗加深的缓解”为患者实现长期无病生存提供了可能，符合CLL/SLL慢病化管理的治疗目标。

从安全性角度评估，该联合方案耐受性良好，毒性谱清晰可控。最常见的血液学毒性为中性粒细胞减少，≥3级发生率为26%，但仅少数患者需剂量调整，无患者因此终止治疗。非血液学毒性多为1~2级，发生率低且易于管理。尽管入组患者中34%为高TLS风险，但通过科学的给药策略，研究全程未发生TLS事件，证实了该方案在高危人群中的安全性。这种“高效且低毒”的特点使其可能适用于更广泛的初治人群，包括老年及合并基础疾病的患者。

总结而言，索托克拉联合泽布替尼的双靶方案在初治CLL/SLL患者中展现出显著的疗效与良好的安全性，尤其为高危患者提供了实现深度缓解的新途径。该方案有望成为CLL/SLL一线治疗的新选择，推动治疗向“更高MRD清除率、更佳耐受性、更广人群覆盖”的方向发展，最终为患者带来更长的生存时间与更高的生活质量。

参考文献

[1] Jacob S, Chan C, Mary A, et al. Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 1012.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex