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【i胆敢说】首期IDH CCA大师课开讲：IDH1突变胆管癌精准检测的路径与挑战

03月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆管癌（CCA）因其高度异质性、隐匿的发病特征及进展快，一直是临床诊疗中的棘手难题。近年来，随着分子生物学研究的深入，IDH1突变被发现是胆管癌，尤其是肝内胆管癌（iCCA）的重要驱动基因。以IDH1为代表的治疗靶点，配合艾伏尼布等新一代靶向药物，为胆管癌的靶向治疗开辟了新方向。然而，IDH1突变的检测并非易事，从高危人群筛选、检测方法选择，到检测结果解读与临床应用，均需多学科团队（MDT）的紧密协作与深入探索。如何精准锁定IDH1突变人群？临床与病理如何高效配合？首期《“i胆敢说”IDH CCA大师课》，特邀来自复旦大学附属中山医院的纪元教授、黄晓勇教授、陈漪教授及张欣教授，通过理论授课与圆桌讨论，为您深度解析IDH1突变胆管癌的精准检测路径。

理论基石

张欣教授：胆管癌IDH1突变精准检测的路径与挑战

首先，复旦大学附属中山医院病理科张欣教授系统梳理了胆管癌IDH1突变的病理特征、检测方法优劣势对比及临床指导意义。

CCA IDH1突变的特征及其临床重要性

解剖学分布差异：

胆管癌分为肝内胆管癌（iCCA）、肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。数据表明，IDH1突变主要发生于iCCA，且主要集中在小胆管型iCCA这一组织学亚型中。

地域与病因差异：

地域性：国内iCCA患者的IDH1突变率约为5%~20%（不同中心数据略有差异）^[1]，低于欧美人群（约20%）^[2]。
病因相关性：IDH1突变与肝炎病毒感染呈负相关。在乙肝/丙肝相关的iCCA或肝吸虫感染（如泰国地区）导致的病例中，IDH1突变较为罕见。

临床意义：

目前，IDH1抑制剂艾伏尼布是唯一获得FDA与EMA批准，并被NCCN、CSCO等国内外权威指南推荐用于IDH1突变胆管癌二线治疗的药物。这一推荐基于III期ClarIDHy研究的出色成果，该研究旨在评估艾伏尼布与安慰剂在不可切除或转移性IDH1突变胆管癌患者中的疗效与安全性。结果显示，艾伏尼布显著改善了患者的OS（10.3个月 vs 5.1个月，HR=0.79，P=0.09）^[3]。因此，国内外多个指南均推荐将IDH1列为胆管癌患者的必检基因。

IDH1突变检测方法及现状浅析

目前国内各中心报道的IDH1突变阳性率差异较大，很大程度上取决于检测方法的选择。张欣教授重点分析了不同检测技术的适用性，明确指出针对胆管癌IDH1检测的“避坑指南”：

免疫组化（IHC）：不推荐用于初筛。

市面上获批的IDH1 IHC抗体（如克隆号H09）主要针对脑胶质瘤中常见的R132H突变位点。然而，胆管癌中最常见的突变位点是R132C（约占50%~65%）^[4]，现有的IHC抗体对R132C的识别能力极差，极易导致假阴性。因此IHC在胆管癌IDH1检测中价值有限。

荧光定量PCR与Sanger测序：可用但有局限。

荧光定量PCR：灵敏度高，适合大规模筛查，但只能检测预设的已知位点，无法发现未知突变。

Sanger测序：准确性高，但灵敏度较低，对于低频突变容易漏检，且通量低。

二代测序（NGS）：首选推荐。

优势：高通量、高灵敏度，能同时覆盖IDH1的多种突变形式（包括R132C及其他罕见位点），还能同时检测FGFR2融合等其他必检靶点。

液体活检的应用边界

当组织样本不可及时（如晚期无法手术或穿刺失败），ctDNA检测是重要的补充手段。

研究显示，血浆ctDNA与组织检测的一致性约为74%~90%^[5]。这意味着仍有部分假阴性风险，但在无组织可用的情况下，这是争取治疗机会的关键路径。

圆桌讨论

多学科视角下的IDH1检测与临床决策

在圆桌讨论环节，复旦大学附属中山医院病理科纪元教授担任主持人，与复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤与肝脏外科黄晓勇教授及复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤内科陈漪教授展开了深度对话。三位专家围绕胆管癌的病理分型、样本获取难点、液体活检的应用以及MDT在IDH1突变诊疗中的价值展开了深入探讨。

为什么关注IDH1？——从胆管癌的流行病学现状、病理分型看胆管癌治疗新契机

纪元教授：

胆管癌的整体发病率越来越高，且预后较差。WHO分类（第六版）特别强调了iCCA的“大小胆管型”区分，这两个类别在病因、发病机制、组织病理学、分子变异以及治疗特征等方面存在根本差异。小胆管型的胆管癌发生IDH1突变的比例较高。这提示我们初步诊断是肝内胆管癌的同时，需要鉴别是小胆管型还是大胆管型，并进一步详细分析其分子机制。请问黄晓勇教授，在外科临床实践中，对于手术切除的患者，哪些特征会提示我们有必要进行相应的分子检测？或者在无法切除的情况下，有哪些影像特征能提示我们关注IDH1这一分子靶点？

黄晓勇教授：

临床经验实际与病理共识高度一致，IDH1突变确实主要见于“小胆管型”肝内胆管癌。如果患者有肝吸虫病史、胆管囊肿病史，这通常诱发的是大胆管型，IDH1突变概率极低。相反，非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎或脂肪肝与小胆管型的相关性更高。

影像学鉴别、术中肉眼判断及穿刺活检的“避坑”指南

纪元教授：

大胆管型与小胆管型在CT/MRI影像或手术肉眼观察上有何区别？在外科手术中，切下来的样本能否通过质地或组织特点初步区分肝细胞癌和胆管癌？

黄晓勇教授：

在影像学方面，大胆管型通常伴有肿瘤内胆管扩张；而小胆管型多位于肝脏边缘，通常没有肿瘤内胆管扩张。术中肉眼可以看到肝细胞癌切面呈“鱼肉样”、质地软且杂乱；而胆管癌因富含纤维基质，质地非常硬、呈灰白色。直接区分大小胆管型还是比较困难的，必须依赖病理学诊断，虽然肉眼难分大小胆管亚型，但结合影像特征，外科医生可以给病理科提供很有价值的预判信息。

纪元教授：

小胆管型肝内胆管癌发生IDH1突变的比例较高。如果术前影像或术后病理提示为小胆管型，这为我们后续进行详细的分子检测提供了重要抓手。

对于许多就诊时已失去手术机会、多发病灶的晚期患者，非常依赖肝肿瘤内科进行穿刺活检。请问陈漪教授，对于很难直接进行手术的患者，内科在穿刺活检方面有什么经验？特别是如何避免取材失败？

陈漪教授：

这也是我们中心开展新辅助治疗临床研究中做得非常多的工作。肝内胆管癌取材时最大的问题是“硬”。普通的穿刺针如果细一点，切割力度不够，取到的组织非常少。前几年纪老师经常反馈“组织太少、不够看”。另一个问题是肿瘤中心容易坏死，有时候感觉穿到了，但送检发现全是纤维组织或坏死物。

目前我们也进行了很多技术改进和优化，一是引入超声造影：使用超声造影辅助引导，胆管癌在造影下通常表现为“花环状”强化，中间有很大一块无强化的坏死区。有了造影，我们就能避开坏死，精准穿刺有活性的边缘区域。二是优化取材策略：如果是多发病灶，我会尽量选择2-3公分大小的病灶进行穿刺。这个大小既能保证取到组织，又能大概率保证内部没有大面积坏死。三是使用切割力更强的改良活检针，并尽量多点取材以克服异质性。

经皮穿刺不像外科切除大块标本，它存在随机性带来的异质性问题。虽然我们希望多点取材，但经皮操作有局限性。未来希望随着技术发展，能有更好的方法帮助我们在晚期病人身上获取更多有效组织。

转移灶的一致性、体液检测的优劣及IHC检测的局限

纪元教授：

很多患者伴有淋巴结转移，如果原发灶难以获取，转移灶的检测价值如何？

陈漪教授：

如果是表浅淋巴结，只要病理有需求，我们都可以穿刺获取。对于晚期已有转移的患者，大家担心的针道转移风险相对次要，获取病理信息指导后续治疗才是关键。对于内脏淋巴结，可能需要借助支气管镜或内镜超声（EUS）引导等新技术。

纪元教授：

前期随机调研和多中心对比发现，未治疗的iCCA原发灶与转移灶分子特征一致率高达90%以上，少量不一致可能源于肿瘤自身异质性，可通过多样取材补充。因此，对于已经发生转移的患者，有机会获取其组织样本进行分子靶点检测，对于全身治疗会很有帮助。那么对于有腹水或置管引流的患者，胆汁和腹水能否作为“液体活检”的样本？

陈漪教授：

如果是癌性腹水，且能找到癌细胞，理论上可以做进一步检测。但我最近遇到的病例显示，虽然超声看到腹水里似乎有实性成分，但做了几次细胞浓缩都没找到癌细胞。这说明目前的方法还有局限，如果能提升细胞浓缩技术，这会是一个很好的途径。

黄晓勇教授：

理论上胆汁离肿瘤最近。但我们之前的研究结果显示，胆汁中ctDNA检测IDH1突变的阳性率并不理想。这可能因为小胆管型肿瘤主要位于肝内边缘，未直接侵犯大胆管，导致释放到胆汁中的肿瘤DNA较少。相反，大胆管型可能阳性率会高一些，但这部分肿瘤本身IDH1突变就少。所以目前靠胆汁检测IDH1比较困难。至于腹水检测，在腹水中寻找脱落细胞做ctDNA检测可以作为辅助，但阳性率肯定远低于组织样本。

纪元教授：

我想补充以下几点，液体活检虽然有潜力，但目前仍面临挑战。对于腹水，除了细胞本身，上清液中的游离DNA也是值得关注的方向。另外，外周血ctDNA与组织的一致性在文献报道中可达85%^[6]，也是重要的补充手段。与此同时，不像HER2检测可以用IHC筛查，IDH1检测不建议用IHC，因为试剂盒多针对胶质瘤的R132H突变，而胆管癌多为R132C，IHC做出来往往是阴性的。因此，如果患者IHC是阴性，我们不能轻易排除，仍需建议做NGS检测。此外，对于既往做过手术、现在复发的患者，5年前甚至更早切除的陈旧标本，其DNA质量通常仍能满足检测要求。我们不应放弃对既往样本的回溯性检测，这依然是为患者寻找治疗机会的有效途径。

术后复发监测、晚期治疗等待期管理及靶向药物的临床价值

纪元教授：

NGS检测通常需要1-2周来保证敏感性和特异性。对于病情进展快、迫切需要治疗的晚期患者，临床上如何平衡“等待检测结果”与“立即治疗”？

陈漪教授：

晚期胆管癌如果一线治疗控制不住，进展非常快。尽管时间紧迫，但我认为这1-2周的等待是必须且值得的。治疗上可以同步进行。在等待结果期间，我们可以先开始化疗或化疗联合免疫治疗维持。一旦检测结果出来发现靶点，后续就可以精准地“有靶打靶”，减少无效治疗。患者即便在二线用上靶向药物，疾病进展也会明显减缓，获得很长的疾病稳定期，这对生存结局的改变是巨大的。目前只要经济条件允许，大多数患者经过充分沟通后都愿意等待并进行检测。

纪元教授：

指南推荐二线使用IDH1抑制剂，临床实践中会提前到一线吗？

黄晓勇教授：

目前指南推荐的一线治疗是“化疗+免疫”，IDH1抑制剂等靶向药目前主要是二线治疗推荐。但在真实世界中，我们要遵循指南，也要超越指南。在胆管癌治疗中，如果患者在一线治疗时就检测出IDH1突变，很多时候我们会考虑在化疗+免疫基础上联合靶向药物，或者在移植后抗复发治疗时使用。我分享一个特殊的肝移植病例，患者因肝内多发病灶做了肝移植，术后检测出IDH1突变，考虑到移植后复发率高，患者强烈要求使用艾伏尼布进行移植后抗复发治疗，给药后患者取得了非常好的治疗效果。尽管是个例，但这提示我们在术后抗复发、或者复发后的挽救治疗中，基因检测结果极具指导意义。

结语

MDT是精准诊疗的“加速器”

纪元教授：精准诊疗，始于病理，行于临床，成于协作。这次讨论我们取得了一些共识：胆管癌的病理诊断中，组织学样本是基础，是后续分析的基石，规范化取材和检测方案不可忽视。临床需要在克服检测瓶颈的同时，更好地为多学科服务，这需要各学科默契配合，这也是服务好临床患者的关键。同时，液体活检日益受到关注，对检测平台和方法提出了更高要求，也是后续拓展提升的方向。未来已至，我们需加快步伐，更好地为临床患者服务。最后感谢陈教授和黄教授今天参加《i胆敢说》。今天话题以病理为起点，临床诊治为导向。临床、病理和患者三方配合是克服和诊治肿瘤的关键。再次感谢大家，期待后续更精彩，谢谢！

专家简介

纪元教授

复旦大学附属中山医院分子病理中心主任、病理科副主任、实验中心副主任、肝胆胰病理亚专科主任

博士，主任医师, 博士生导师。
上海市肝病研究所病理学平台主任
抗癌协会肝癌专业委员会病理学组组长
中国医师协会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国医促会神经内分泌肿瘤专委会常委
CSCO神经内分泌肿瘤专委会常委
中国食品药品监督研究院医用高通量测序标准化技术归口单位专家组成员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肝癌质控专家委员会委员
美国Hans Popper 肝脏病理学会 committee member
承担国家自然科学基金项目、省部级重点项目等课题10余项。以一作和通讯作者发表SCI论文60余篇,包括《New Eng J Med》、《Nature Medicine》、《Cancer Cell》、《Nature Cell Biology》、《Hepatology》、《J Hepatol》等高水平期刊论文。申请国内发明、实用新型及计算机软件著作专利共8项，其中3项成功转化。作为主要撰稿人执笔多部国内指南及共识，。主编或参编专著7部，主译专著1部。牵头HDT项目十余项。

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黄晓勇教授

复旦大学附属中山医院肝胆肿瘤与肝移植外科副主任医师，硕士生导师

2023、2025第三届人民好医生金山茶花杰出贡献奖
中国研究型医院学会普外科专业委员会委员
上海抗癌协会转化医学学会委员
中华肝脏外科手术学电子杂志青年编委
哈佛全球临床学者研究培训项目成员
主持国家自然科学基金2项，以第一、通讯（含共）作者在《New Eng J Med》、《STTT》、《Lancet oncology》及《BMC Medicine》等国际高影响杂志发表SCI论文20余篇。

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陈漪教授

复旦大学附属中山医院

肝肿瘤内科副主任医师

肿瘤学博士
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会，委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会，委员
主编专著《恶性肿瘤的姑息治疗》、《肿瘤相关并发症概论》

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张欣教授

复旦大学附属中山医院

病理科主治医师医学博士

中国抗癌协会肝癌专委会病理学组委员兼秘书
中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会青年委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会精准医疗专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤整合诊治技术指南编委
Clinical Cancer Bulletin杂志青年编委
上海市病理专科联盟中山医院秘书
主持国家自然科学基金等科研项目2项，参与国家自然科学基金5项
以第一作者/通讯作者发表论文30余篇
执笔发表专家共识4篇
申请发明专利4项

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免责声明：本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。

本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。

M-ONIVD-CN-202603-00001

参考文献

[1]. 中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会,姜小清,李强. 中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南(2024)(简要版)[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(9):970-983. DOI:10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2024.09.02.

[2]. Lee K, Song YS, Shin Y, et al. Intrahepatic cholangiocarcinomas with IDH1/2 mutation-associated hypermethylation at selective genes and their clinicopathological features. Sci Rep. 2020;10(1):15820. Published 2020 Sep 25. doi:10.1038/s41598-020-72810-0

[3]. Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669-1677. doi:10.1001/jamaoncol.2021.3836

[4]. Boscoe AN, Rolland C, Kelley RK. Frequency and prognostic significance of isocitrate dehydrogenase 1 mutations in cholangiocarcinoma: a systematic literature review. J Gastrointest Oncol. 2019;10(4):751-765. doi:10.21037/jgo.2019.03.10

[5]. Ettrich TJ, Schwerdel D, Dolnik A, et al. Genotyping of circulating tumor DNA in cholangiocarcinoma reveals diagnostic and prognostic information. Sci Rep. 2019;9(1):13261. Published 2019 Sep 13. doi:10.1038/s41598-019-49860-0

[6]. Lapin M, Huang HJ, Chagani S, et al. Monitoring of Dynamic Changes and Clonal Evolution in Circulating Tumor DNA From Patients With IDH-Mutated Cholangiocarcinoma Treated With Isocitrate Dehydrogenase Inhibitors. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100197. doi:10.1200/PO.21.00197

排版编辑：yanyan

责任编辑：Skye