首页 > 文章详情

高力教授：时代变革下的MM治疗——免疫为矛，护骨为盾

03月24日

整理：血液肿瘤资讯

来源：血液肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是常见的血液系统恶性肿瘤，其特征为恶性浆细胞在骨髓中异常增生。近年来，随着对MM发病机制的深入理解，其治疗策略已从传统的化疗和蛋白酶体抑制剂，转向了以单克隆抗体、CAR-T细胞疗法和双特异性抗体（双抗）为代表的免疫治疗新纪元。这些新型疗法提高了治疗缓解的深度和持久性，显著改善了MM患者的生存预后，推动MM向“慢病化管理”模式转变。

在MM的综合管理中，骨病的防治占据着至关重要的地位。MM细胞通过分泌多种细胞因子，打破了破骨细胞与成骨细胞之间的生理平衡，导致骨吸收加剧而骨形成受抑，最终引发溶骨性病变、病理性骨折等骨相关事件（SREs）。SREs不仅会引起剧烈疼痛，严重影响患者的生活质量，还可能导致瘫痪、增加感染风险，甚至缩短患者的生存期。因此，积极有效的骨保护治疗是MM全程管理中不可或缺的一环。【肿瘤资讯】特别邀请陆军军医大学新桥医院高力教授对MM新型疗法及骨保护治疗要点进行分享，详情如下。

高力教授

淋巴肿瘤科主任，副主任医师，副教授，博士生导师

陆军军医大学新桥医院血液病医学中心副主任
主要从事淋巴瘤、骨髓瘤和造血干细胞移植的诊治及研究

发表SCI等论文 20 余篇（JAMA Oncology等），参编专著 2 部，主译专著1部，主编科普书籍1部，主持国家自然科学基金2项，省部级课题7项；作为完成人获国家科技进步二等奖1项，获得中华医学科技奖一等奖1项，重庆市科技进步奖1等奖3项、二等奖1项；获重庆市中青年医学高端人才，重庆市学术技术带头人后备人选

现任第七届中国抗癌协会血液肿瘤委员会委员，中华医学会血液学分会淋巴瘤学组委员，重庆市中西医结合学会淋巴肿瘤委员会副主任委员，重庆市医学会血液学分会淋巴瘤学组组长

免疫利剑，锋芒毕露：CAR-T与双抗引领RRMM治疗变革

高力教授：当前，MM乃至整个肿瘤学治疗领域，已步入免疫治疗的新纪元。在MM的全程管理中，免疫治疗占据着举足轻重的地位。其中，对于MM诱导治疗，现行标准已转向以抗CD38单克隆抗体为基础的四药联合方案，这与既往的三药联合方案形成了显著区别。在后续的维持治疗阶段，抗CD38单抗同样是核心药物之一。而对于复发/难治性MM（RRMM），免疫治疗更是发挥着关键作用，其中，以靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法和双抗为代表的免疫疗法，取得了卓越的临床疗效。

首先，针对RRMM患者，临床医生需要采取个体化的治疗策略。对于部分晚期复发患者，其或可从CAR-T细胞治疗中获得显著获益。目前已公布的多项CAR-T细胞治疗MM相关临床研究数据显示，其总缓解率（ORR）普遍可达80%以上，部分研究的ORR甚至超过90%，完全缓解（CR）率也接近90%。这一高效的缓解水平表明，CAR-T细胞治疗已成为当前RRMM治疗领域重要选择。

然而，部分MM患者可能因身体状况无法耐受淋巴细胞采集，或因疾病进展迅速而无法等待CAR-T细胞的制备周期。在此情况下，双特异性抗体便成为重要的治疗选择。目前，已有两种成熟的靶点可供选择：一是广为人知的BCMA，二是GPRC5D。通常，临床医生会优先考虑采用更为成熟的靶向BCMA双抗进行治疗。GPRC5D则是一个新兴靶点，对于既往接受过BCMA CAR-T细胞治疗后复发的患者，采用靶向GPRC5D的双抗可能会取得更优的疗效。

对于部分单用双抗或CAR-T细胞治疗仍无法达到满意疗效的MM患者，临床医生可采取“桥接”或“联合”的治疗策略。例如，部分患者在准备接受CAR-T细胞治疗时，因身体状况不允许或病情紧急，可先采用不同靶点（如GPRC5D）的双抗进行桥接治疗。待患者病情得到较好控制后，再择机进行淋巴细胞采集与CAR-T细胞输注。这种“强强联合”的模式有望为MM患者带来更深层次的缓解。此外，在CAR-T细胞治疗后，应用双抗进行维持或巩固治疗，也是一种极具潜力的策略。总之，在免疫治疗时代，无论是CAR-T细胞疗法还是双抗，都为MM患者提供了更多、更有效的治疗选择。

不止于“防守”：MM骨保护治疗的价值重估

高力教授：随着CAR-T细胞疗法、双抗等新型免疫疗法的广泛应用，MM患者的生存期得到显著延长，疾病管理正式进入“慢病化”时代。在MM的临床表现中，SREs（如病理性骨折）是导致患者生活质量下降和生存期缩短的关键因素。即便患者通过抗肿瘤治疗获得了深度缓解，已形成的溶骨性病变愈合过程也极为缓慢，甚至无法完全修复，这意味着骨折风险将持续存在。因此，在MM患者长期生存的背景下，骨保护治疗的临床价值愈发凸显。在MM治疗的新格局下，骨保护治疗已从单纯的辅助防治手段，升格为维持患者长期骨骼健康、保障生存质量的基石治疗，其战略地位日益重要。

目前，MM骨保护治疗的价值主要体现在以下几个方面：

第一，传统观念认为，骨保护治疗主要局限于疾病活动期，一旦肿瘤得到控制，SREs风险便随之降低。然而，现代医学已深刻认识到MM骨破坏的累积性和不可逆性。因此，骨保护治疗应被视为一项贯穿疾病全程的长期管理策略。而骨保护治疗的目标已从单纯预防新发SREs，扩展到最大限度地维持骨骼结构完整性，防止因长期骨丢失导致的骨质疏松和脆性骨折，从而确保患者在长期生存期间能够维持高水平的生活质量。

第二，MM骨病的根本病理在于肿瘤细胞驱动的骨重塑失衡，即破骨细胞活性异常亢进与成骨细胞功能受抑。其中，RANKL/OPG信号轴的失调是驱动破骨细胞活化的核心环节。骨保护治疗药物通过特异性抑制破骨细胞功能，直接干预了这一核心病理机制。因此，骨保护治疗的价值不仅在于被动地“防守”，更在于主动调节失衡的骨微环境，为骨骼的潜在修复创造有利条件。

临床上，常用的骨保护剂主要有两类：一是传统的双膦酸盐，二是RANKL抑制剂地舒单抗。这两类药物均能为MM患者带来显著的临床获益，包括减轻疼痛、改善生活质量，并可能与抗肿瘤治疗发挥协同作用。在SREs预防的有效性与给药便捷性方面，一项关键III期研究证实，地舒单抗在延缓新诊断MM患者首次SRE发生方面，其疗效非劣于双膦酸盐药物。这意味着在核心疗效上两者相当。进一步的分析揭示，对于计划进行移植的MM患者，地舒单抗组维持了生存优势（中位PFS：46.1个月 vs 35.7个月）。然而，两类药物均有引发颌骨坏死的风险，因此，加强口腔健康管理、定期进行牙科检查至关重要。

值得注意的是，MM患者常伴有不同程度的肾功能损害。双膦酸盐主要经肾脏排泄，存在肾毒性风险，在肾功能不全患者中的应用受限。相比之下，地舒单抗不经肾脏清除，可为MM患者保留更多肾单位。

此外，随着MM慢病化管理的推进，治疗模式逐渐向日间病房或门诊迁移，用药的便捷性成为一个重要的考量因素。地舒单抗采用皮下注射给药，操作简便，能够显著缩短患者的在院时间。因此，在制定治疗方案时，应在强化抗肿瘤治疗的基础上，综合评估MM患者的情况，审慎选择骨保护药物，以期最大化地改善患者的长期生存质量。

决胜早期：高效免疫疗法前移，开启MM治疗“功能性治愈”新愿景

高力教授：目前，双抗和CAR-T细胞疗法在MM中的应用主要集中在RRMM患者。但将这些高效疗法前移至MM一线治疗的探索也正在积极进行中，其主要目的可归结为以下两点：

第一，追求功能性治愈。尽管MM目前仍被定义为一种不可治愈的疾病，但医学界始终在探索实现“功能性治愈”的可能。为此，大量的临床研究致力于将新型、高效的治疗方案应用于一线巩固或维持治疗中，旨在评估其能否进一步提高MM患者的微小残留病（MRD）阴性率，并最终转化为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。MRD作为监测肿瘤清除深度的重要生物标志物，其阴性状态与MM患者的长期生存密切相关，被认为是实现功能性治愈的替代终点。因此，将CAR-T细胞疗法或双抗应用于一线治疗，其核心目标之一便是通过MRD监测，推动MM的免疫治疗进入一个由生物标志物驱动的、更为精准的治疗时代。

第二，应对高度异质性与高危疾病。MM是一种具有高度异质性的恶性肿瘤。部分患者属于低危组，而另一些患者则具有极高的疾病风险，例如原发性浆细胞白血病、伴有髓外病变的患者，以及携带高危细胞遗传学异常（如17p缺失）的患者。对于这部分高危患者，其预后及对常规治疗的反应均较差；若等到其疾病复发或进展时再采用CAR-T细胞疗法或双抗等新疗法，其疗效往往也差强人意。

因此，对于这部分高危患者，临床应采取更为积极的早期干预策略。例如，在一线诱导治疗后，即可考虑引入CAR-T细胞疗法或双抗进行巩固治疗。目前已有多项临床试验正在探索此类方案，初步结果显示，高危患者在接受4-6个疗程的诱导治疗后，继以双抗巩固，取得了令人鼓舞的疗效。以浆细胞白血病为例，若在复发/难治阶段再使用CAR-T细胞疗法或双抗治疗，则疗效相对有限。因此，对此类高危患者，在一线治疗阶段即进行早期、强化的免疫治疗，是极具前景的策略。我个人认为，这些新疗法完全有潜力在MM更早的治疗阶段发挥关键作用。当然，实现这一目标的基础是临床必须先对MM患者进行精准的风险分层，明确个体化的治疗目标，并通过长期、动态的监测，最终实现功能性治愈的宏伟愿景。

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

03月25日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

部分单用双抗或CAR-T细胞治疗仍无法达到满意疗效

03月25日

李国君

冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科

时代变革下的MM治疗——免疫为矛，护骨为盾