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“双艾”组合联合TACE治疗不可切除肝细胞癌研究成果荣登JCO

03月05日

来源：恒瑞医药

当地时间2月24日，一项“肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼（“双艾”组合）对比TACE治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的全国多中心、随机、平行对照研究（CHANCE 2005/CARES-005）”在线发表于肿瘤学领域顶级期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，简称JCO，IF：43.4）¹。

该研究由滕皋军院士牵头，联合全国22家中心共同开展。研究结果显示¹，与单纯TACE治疗相比，接受TACE联合靶免（“双艾”组合）治疗的不可切除HCC患者无进展生存期（PFS）取得了具有临床意义和统计学显著性的改善；该研究证实，除了中期HCC患者，在CNLC Ⅲa期，特别是合并Vp3-4门静脉癌栓的HCC患者中，TACE联合“双艾”组合也取得了临床获益。

CHANCE 2005/CARES-005研究发布于JCO

研究背景

TACE作为中期肝细胞癌（HCC）患者的标准治疗方案已确立二十余年^2,3。真实世界实践及亚洲国家的指南中，TACE可用于不可切除的HCC，包括无肝外转移的晚期患者4-6。TACE治疗后的HCC患者，其5年生存率为26%-35%^7,8。

多项大规模回顾性研究（CHANCE001, CHANCE2201，CHANCE2202）显示，在中晚期或晚期HCC患者中，TACE联合靶免的三联方案的中位总生存期（OS）显著优于单用TACE（15.7个月）或单用系统治疗（靶免治疗，15.9个月），达到19.2-22.6个月^9,10。两项Ⅲ期临床试验（EMERALD-1和LEAP-012，以中期患者为主）证实，该联合策略的PFS优于单用TACE^11,12。

Ⅲ期临床试验CARES-310证实，“双艾”组合的中位OS为23.8个月（索拉非尼为15.2个月，风险比[HR] 0.64[95% CI，0.52-0.79]）^13,14。一项回顾性研究（CHANCE2211）提示，TACE联合“双艾”组合具有可行性，其中位OS显著优于单用TACE（24.1个月 vs 15.7个月）¹⁵。

本研究旨在比较TACE联合“双艾”组合（TACE-C-R）与单用TACE在不可切除HCC患者中的疗效和安全性。

研究设计

CHANCE 2005/CARES-005是一项在中国22家中心开展的多中心、随机、开放标签的Ⅱ期研究。

图1. CHANCE 2005/CARES-005研究设计

研究结果

2020年12月28日至2023年10月29日期间，共200例患者按照1:1的比例被随机分配。TACE-C-R组有1例患者、TACE组有2例患者未接受治疗，且TACE-C-R组有5例患者仅接受了TACE，因此最终纳入安全性分析的患者为TACE-C-R组94例、TACE组103例。200例患者中，中位年龄为58岁，大多数（87%）为男性。两组基线特征均衡。

疗效

数据截至2024年10月16日，中位随访时间为14.3个月。TACE-C-R组100例患者中有25例（25%）、TACE组100例患者中有8例（8%）仍在接受治疗。

按照肝癌疗效评价标准（RECICL 5）评估，TACE-C-R组的中位PFS显著长于TACE组（10.8个月[95% CI, 8.8-13.7] vs 3.2个月[95% CI，2.4-4.2]；HR 0.34[95% CI，0.24-0.50]，P<0.001），意味着联合方案显著降低了66%的疾病进展或死亡风险。

按照改良版实体瘤疗效评价（mRECIST）标准评估的中位PFS与RECICL 5标准评估的结果一致（8.8个月[95% CI，6.2-10.8] vs 3.1个月[95% CI，2.3-4.2]；HR 0.43[95% CI，0.30-0.62], P<0.001）。PFS的事后亚组分析显示出获益的一致性趋势。TACE-C-R组的中位至疾病进展时间（TTUP）为13.7个月（95% CI，10.7-19.6），TACE组为3.9个月（95% CI，2.5-5.7）。生存随访进行中。

图2. CHANCE 2005/CARES-005研究 PFS(RECICL 5标准)

图3. CHANCE 2005/CARES-005研究 Post hoc 亚组分析(PFS，RECICL 5标准)

图4. CHANCE 2005/CARES-005研究 PFS(mRECIST标准)

根据RECICL 5标准评估的肿瘤疗效，TACE-C-R组的客观缓解率（ORR）为65%（95% CI，55-74），TACE组为29%（95% CI，20-39）；疾病控制率（DCR）分别为87%（95% CI，79-93）和63%（95% CI，53-72）；中位缓解持续时间（DoR）分别为11.4个月（95% CI， 9.0-17.5）和6.9个月（95% CI，4.3-9.8）。根据mRECIST标准评估，TACE-C-R组的ORR为61%（95% CI，51-71），TACE组为29%（95% CI，20-39）；DCR分别为85%（95% CI，76-91）和58%（95% CI，48-68）；中位DoR分别为7.6个月（95% CI，6.9-11.4）和4.7个月（95% CI，2.4-7.0）。

按照RECIST 1.1标准，事后分析评估的PFS、ORR、DCR和DoR与RECICL 5标准和mRECIST标准评估的结果一致。

表1. CHANCE 2005/CARES-005 肿瘤缓解率安全性

安全性

安全性方面，TACE联合“双艾”组合治疗安全可控，未发生新的安全性信号。

研究意义与展望

本研究的意义在于纳入高达90%为高负荷（Beyond up-to-7 criteria），且超过40%的病例为CNLC Ⅲa期HCC患者，特别是合并Vp3-4门静脉癌栓的患者，该类患者排除在EMERALD-1、LEAP-012和TALENTACE的入组条件11,12,16。CHANCE2005/CARES-005研究证实，该患者群可从TACE联合靶免治疗中获益，补充了该治疗策略的关键证据。此外，全国、多中心真实世界研究（CHANCE2201研究）¹⁰，通过直接比较该联合策略与标准系统治疗（靶免治疗）在晚期HCC患者中的疗效，提供了额外的真实世界证据。综上，这些研究支持TACE联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物成为不可切除HCC患者的潜在治疗选择。

卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批在中国上市。目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及宫颈癌等瘤种中获批多项适应症，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产PD-1产品。阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批在中国上市，目前已在胃癌、肝癌、乳腺癌领域获批4项适应症。

在CARES-005研究基础上，“双艾”方案已在肝癌全周期管理中建立了深厚的循证基础：基于CARES-310研究¹³，“双艾”组合已于2023年初获得国家药监局批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，研究成果于同年荣登《柳叶刀》；而CARES-009研究是全球首个可切除HCC围术期治疗方案取得阳性结果的Ⅲ期研究，研究成果于2025年重磅发表于《柳叶刀》¹⁷。基于上述积淀，恒瑞医药进一步启动并布局了SHR-1210-Ⅲ-336（1210-336）研究这一大规模、多中心、随机对照注册Ⅲ期临床研究，系统验证“双艾”联合TACE方案在不可切除HCC中的长期生存获益与安全性。基于该研究，“双艾”组合和TACE治疗不可切除的肝细胞癌的上市许可申请已于2026年年初获国家药监局受理。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-as

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