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含有ALK重排的NSCLC治疗：最新进展与前瞻

2015年06月29日

ALK基因最早于1994年在间变性大细胞淋巴瘤中发现，其编码的膜受体酪氨酸激酶可激活Ras/MAPK/ERK、PI3K/AKT以及JAK3/STAT3等下游信号通路。2007年发现了NSCLC中最常见的重排EML4-ALK融合，目前在NSCLC中发现至少27种ALK融合蛋白，包括TFG-ALK、KIF5B-ALK以及KLC1-ALK等，另外，ALK点突变及扩增也在如神经母细胞瘤等中发现，在NSCLC中则考虑与ALK TKI的耐药相关。目前ALK的检测以FISH、IHC以及RT-PCR为主，二代测序因其快捷全面的特点则可能很快成为主流的检测方式。

克唑替尼自2006年起在肺癌中开始I期临床研究（PROFILE1001），在ALK重排的NSCLC扩张队列中证实，90%的患者出现不同程度的肿瘤缩小，60.8%的ORR，其中包括3例CR；PFS为9.7月，在研究数据截止日期之时仍有82例（149例；55%）在治疗中，且有52例无病情进展；药物反应及症状改善平均在7.9周即以出现，II期临床研究（PROFILE 1005）再次印证了克唑替尼在NSCLC中的临床疗效。

图1（摘自原文）：克唑替尼治疗后ALK阳性NSCLC的病症变化瀑布图

两个III期临床研究目标主要为克唑替尼与传统标准化疗方案的治疗比较，其中PROFILE 1007（二线方案）的入组为之前已经接受过铂类的化疗方案，PROFILE 1014（一线方案）则为从未接受治疗的ALK阳性NSCLC（详细结果见原文）。

图2/3及表1为临床研究结果展示（摘自原文）。

克唑替尼的毒副作用在大多数I-III期研究中可见，但75%为1-2级。大于40%患者中出现的不良反应包括视觉障碍、恶心、呕吐、腹泻、便秘和外周水肿，其中胃肠道反应随时间而减轻，外周水肿则出现较晚。III期研究中有病例因克唑替尼相关性肝功受损及肺炎而中断治疗，其中包括了三例致死性肺炎及1例肝衰竭造成的死亡。

虽然克唑替尼在ALK阳性NSCLC中的治疗效果显而易见，但仍有一小部分ALK阳性NSCLC对克唑替尼治疗无反应，还包括了治疗过程中出现的获得性耐药，该部分患者的活检结果提示在激酶结构域出现了L1196M、C1156Y和F1174L等点突变，尤其是L1196M与EGFR TKI获得性耐药的T790M以及CML中的T315I存在同源性而具有重要意义。目前研究认为耐药机制主要为ALK依赖或者非依赖机制以及药代动力学失效。针对克唑替尼耐药性ALK阳性的NSCLC的治疗策略主要为提高对ALK激酶的效力及应对ALK激酶区域的位点突变，针对分子伴侣HSP90的抑制剂亦可发挥一定的作用，目前新一代的ALK抑制剂尤其色瑞替尼、alectinib已经开始了一线的III期临床研究，结果值得期待。

表3（摘自原文）：ALK TKIs的新进展

文献来源：Cameron L and Solomon B; Treatment of ALK-Rearranged Non-Small CellLung Cancer: Recent Progress and Future Directions; Drugs; 2015 Jun 16 [Epubahead of print]

通讯：DYYD0922@163.com （煤炭总医院肿瘤内科）