首页 > 文章详情

邓婷芬教授：泽布替尼助力BTK抑制剂不耐受CLL/SLL患者治疗策略优化

03月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂是慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）治疗领域的里程碑式突破，其靶向阻断B细胞受体信号通路的作用机制，为这类既往预后参差的惰性B细胞肿瘤带来了革命性的治疗变革。随着第一代BTK抑制剂在真实世界中广泛应用，一个不容忽视的临床问题逐渐浮出水面，部分患者因无法耐受药物相关的脱靶毒性而被迫终止治疗。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，通过更优化的分子设计，实现了对BTK靶点更高的选择性和更完全、持续的抑制。在保障强效抑制的同时大幅降低对其他激酶脱靶亲和力，在源头上减少了非靶点毒性。Blood Advances 期刊公布的BGB-3111-215研究CLL/SLL亚组3年随访数据结果，证实了泽布替尼可为伊布替尼/阿可替尼不耐受患者带来获益。【肿瘤资讯】特对该研究主要结果进行整理，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行点评，以飨读者。

泽布替尼显著降低伊布替尼/阿可替尼不耐受事件复发率

BGB-3111-215研究是一项II期、多中心、开放标签、单臂临床试验，核心目标为评估泽布替尼用于既往因不耐受而终止BTK抑制剂治疗的B细胞恶性肿瘤患者的安全性及疗效。本次报告的数据聚焦于CLL/SLL患者队列的长期随访结果。研究入组标准为：年龄≥18岁、入组前4周内接受过伊布替尼和/或阿可替尼治疗但因毒性而停止治疗的CLL/SLL患者。BTK抑制剂不耐受定义为出现以下≥1项导致治疗中止的情况：≥2级非血液学毒性持续＞7天；≥3级非血液学毒性（持续时间不限）；3级中性粒细胞减少症伴感染或发热（持续时间不限）；4级血液学毒性；≥1级非血液学毒性复发≥3次（仅限阿可替尼）；≥1级非血液学毒性持续＞7天（仅限阿可替尼）；或由于同时使用阿可替尼而无法使用抑酸剂或抗凝剂。

中位随访时间达34.5个月，共纳入71例CLL/SLL患者，均接受了至少1次泽布替尼治疗。根据既往不耐受BTK抑制剂的类型，患者被分为两个队列：队列1为伊布替尼不耐受者（44例），队列2为阿可替尼不耐受者（27例，其中17例仅对阿可替尼不耐受，10例对伊布替尼和阿可替尼均不耐受）。给药方案方面，48例（68%）患者接受泽布替尼160mg每日两次给药，23例（32%）患者接受320mg每日一次给药。

在54例既往接受过伊布替尼治疗的患者中（含队列1全部44例及队列2中既往伊布替尼暴露的10例），52例曾发生≥1次伊布替尼相关不耐受事件，累计报告91项不耐受不良事件。最常见的不耐受AE类型包括乏力、心房颤动、皮疹、关节痛及口腔炎，上述事件与伊布替尼已知的脱靶毒性谱一致。

在发生伊布替尼不耐受AE的52例患者中，28例（54%）患者接受泽布替尼治疗后未出现复发，60%的伊布替尼不耐受AE未再发生。即使是再次发生的不耐受AE，也有64%的不耐受AE严重程度降低，并无严重程度升高的伊布替尼不耐受AE发生。同样，在对阿可替尼不耐受的患者中，换用泽布替尼后，72%的阿可替尼不耐受AE未再复发。复发事件中也有44%的严重程度降低。所有不耐受AE均未出现更高级别的复发。

泽布替尼用于伊布替尼/阿可替尼不耐受CLL/SLL患者可获得更深缓解

在67名可评估疗效的患者中，总缓解率（ORR）为64%，疾病控制率（DCR）达94%。两队列中位环节持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）均未达到，2年PFS率为76%。

在既往接受伊布替尼治疗后达到缓解的患者中，38%的患者在换用泽布替尼后维持相同程度的缓解，32%的患者获得更深层次的缓解。在既往接受阿可替尼治疗后达到缓解的患者中，37%的患者在换用泽布替尼后维持相同程度的缓解，26%的患者获得更深层次的缓解。

安全性方面，68例患者（96%）发生≥1次TEAE，其中≥3级TEAE占61%，最常见为中性粒细胞减少（13%）、肺炎（7%）、COVID-19（6%）和高血压（6%）。严重TEAE发生率为32%，因AE导致剂量减少者占28%、停药者占11%（8例），停药原因包括自身免疫性溶血性贫血、COVID-19肺炎（致命）、心脏骤停（致命）、腹泻、出血、皮疹及口腔炎等。整体而言，泽布替尼在BTK抑制剂不耐受CLL/SLL患者中的安全谱与其已知特征一致，未观察到非预期毒性信号。

专家点评

邓婷芬教授

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

邓婷芬教授：BTK抑制剂的出现显著改变了CLL/SLL的治疗格局，然而，随着第一代BTK抑制剂在真实世界中的广泛应用，由脱靶效应驱动的不良事件,包括心房颤动、高血压、出血、关节痛及皮疹等导致相当比例的患者因无法耐受而被迫减量或提前终止治疗，严重制约了这类药物的长期治疗价值。泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，通过最大化BTK靶点占有率，同时最小化脱靶效应，在CLL/SLL中展现出显著疗效和安全性。

该研究结果显示，无论是伊布替尼还是阿可替尼不耐受的患者，在换用泽布替尼后，绝大多数不耐受事件不再发生或严重程度显著降低，为临床解决BTK抑制剂“不耐受”难题提供了高循证医学价值的证据。而且，研究显示，约1/3的患者在换用泽布替尼后获得了更深层次的缓解，提示泽布替尼可带来更优的肿瘤控制。我们期待未来能有更多研究，进一步明确不同BTK抑制剂在不同患者亚群中的价值，并探索其在联合治疗中的潜力，从而不断优化CLL/SLL的治疗策略。

总而言之，BGB-3111-215研究CLL/SLL亚组3年随访数据证实，泽布替尼为BTK抑制剂不耐受患者提供了有效的替代策略。泽布替尼在保障耐受性的同时兼具持久的肿瘤控制能力。BTK抑制剂不耐受不应被视为治疗终点，通过合理选择结构优化的替代药物，患者可在规避既往毒性的同时获得有效的疾病控制。随着循证数据的持续积累，BTK抑制剂不耐受问题有望从"治疗障碍"转化为"可管理、可优化的临床变量"，助力更多CLL/SLL患者突破耐受性瓶颈、实现长期高质量的生存。

参考文献

Mazyar Shadman, John M. Burke, Jennifer Cultrera, et al. Zanubrutinib is well tolerated and effective in patients with CLL/SLL intolerant of ibrutinib/acalabrutinib: updated results. Blood Adv (2025) 9 (16): 4100–4110.

责任编辑：肿瘤资讯-杨翠
排版编辑：肿瘤资讯-Sally