首页 > 文章详情

绘制中国图谱，定义“复旦分型”：多组学驱动下的乳腺癌精准诊疗新格局

01月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在乳腺癌治疗领域，传统的临床病理分型曾长期主导治疗决策。然而，随着抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂以及针对PI3K/AKT/PARP等通路的新型靶向药物异军突起，单纯依赖ER、PR及HER2状态的传统分型已难以满足日益复杂的临床需求。近日，复旦大学附属肿瘤医院精准肿瘤中心胡欣教授在学术会议上，深入解析了如何通过构建中国人群乳腺癌多组学图谱，从基因组深度解析到“复旦分型”体系的建立，进而发现全新治疗靶点并实现临床转化，为重塑乳腺癌精准诊疗的全程管理提供了详实的“复旦方案”。

构建万人级基因组图谱

深度解析中国人群特异性靶点

精准治疗的前提是对疾病生物学特征的深刻理解。胡欣教授指出，面对不断涌现的新型治疗手段，临床亟需一张更为详尽的分子导航图。复旦肿瘤团队自2018年起，依托精准诊疗中心建立了超过2万例的乳腺癌研究队列，绘制了目前规模最大的中国乳腺癌基因组图谱。这一图谱不仅填补了中外人群数据对比的空白，更揭示了TP53、PIK3CA、AKT1等关键基因在中国患者中的独特分布规律。

值得注意的是，基因检测不能止步于发现突变，更需精准到具体的突变位点。胡欣教授特别强调，针对PIK3CA等高频突变基因，不同位点对抑制剂的敏感性存在显著差异。2025年发布的最新专家共识已明确区分了高频推荐位点与低频散在位点，这对指导临床医生解读报告及精准用药至关重要。此外，研究团队还发现了基因组变异的互作模式：例如在ER阳性/HER2阴性乳腺癌中，TP53突变合并扩增往往预示着内分泌治疗耐药；而在三阴性乳腺癌中，TP53与MYC的共扩增则可能导致免疫治疗耐药。

在此基础上，团队进一步提出了“胚系-体系协同致癌”理论。研究发现，约70%携带BRCA1/2等胚系突变的患者，其肿瘤组织中存在体细胞层面的“二次打击”（如杂合性缺失）。这类患者对铂类化疗、PARP抑制剂（如奥拉帕利、尼拉帕利等）以及免疫治疗表现出更高的敏感性。这一发现为临床制定联合治疗策略提供了坚实的理论依据。

从“三阴”到“全类”：

多组学确立“复旦分型”临床地位

尽管基因测序能为约50%的患者找到潜在靶点，但仍有大量患者面临“无靶可打”的困境。为解决这一难题，胡欣教授团队首创了基于多组学数据的“复旦分型”体系，并成功实现了从三阴性乳腺癌向全亚型乳腺癌的覆盖，被学界誉为“中国人自己的TCGA（癌症基因组图谱）”。

早在2019年，团队率先将三阴性乳腺癌（TNBC）细分为免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）和间质型（MES）四个亚型，并证实了基于分型的精准治疗可显著提升疗效（相关成果已发表于2024年）。随后，这一策略被拓展至腔面型乳腺癌。胡欣教授介绍，最新的研究将腔面型乳腺癌划分为经典腔面型、免疫调节型、增殖型和RTK驱动型。其中，RTK驱动型患者对RTK通路抑制剂表现出优异的治疗反应。

为了让复杂的科研分型真正落地临床，团队开发了基于数字病理和人工智能的快速分型工具，以及简化的免疫组化分型法。这种“从基础到临床，再回归基础”的闭环研究模式，不仅实现了人群的全覆盖，更通过开发相应的检测试剂盒，让“复旦分型”成为临床医生手中实用的决策工具。

深耕机制探索：

RNA剪接与代谢重编程揭示潜在新靶点

在完善分型体系的同时，胡欣教授团队并未停止对新治疗靶点的探索。团队将目光聚焦于三阴性乳腺癌中高度激活的RNA剪接过程，发现剪接复合体的异常调控是肿瘤进展的关键驱动力。

研究显示，U1剪接复合体中的SNRPC蛋白和U2复合体中的PHF5A蛋白，通过调控转录激活和表观遗传修饰，直接影响下游癌基因及凋亡信号的表达。更为突破性的发现集中在U5剪接复合体：团队首次揭示了蛋白ZNHIT2受葡萄糖代谢调控，通过乙酰化修饰影响代谢基因的剪接，从而驱动肿瘤的异常代谢。实验证明，利用反义寡核苷酸（ASO）靶向抑制ZNHIT2，可有效增效免疫治疗。此外，团队还发现特定蛋白通过调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的转化，促进了免疫抑制微环境的形成，针对该靶点开发的抗体药物已在动物实验中显示出良好疗效，有望为免疫治疗耐药患者带来新希望。

全流程转化：打造精准诊疗闭环体系

讲座最后，胡欣教授从临床转化角度总结了精准诊疗的全貌。目前的分子诊断已贯穿乳腺癌诊疗全流程：从上游的遗传性乳腺癌筛查（BRCA检测），到中游基于“复旦分型”的精准用药指导，再到下游的复发风险评估与监测。

特别是在风险评估方面，团队针对三阴性乳腺癌开发了基于5个microRNA的高低风险预测模型，其临床价值可对标腔面型乳腺癌中经典的21基因检测。而在复发监测领域，微小残留病灶（MRD）和ctDNA检测技术的应用，使得临床医生能够更早地发现复发迹象并动态调整治疗方案。

结语

胡欣教授的报告展示了中国乳腺癌研究从“跟随”到“引领”的跨越。通过大规模基因组图谱的绘制与“复旦分型”体系的建立，我们不仅厘清了中国患者的遗传背景，更为临床提供了精准分层的实用工具。未来，随着RNA剪接等新机制研究的深入及数字病理AI技术的普及，乳腺癌的诊疗将进一步迈向个体化、动态化、全程化的精准管理新时代。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia