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【2254】MRD导向DKRd方案有望突破高危新诊骨髓瘤治疗困境，ORR达92.8%

02月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

高危新诊断多发性骨髓瘤（HR-NDMM）因具有复杂的细胞遗传学异常和高肿瘤负荷，治疗反应差、预后极差，患者中位总生存期（OS）常不足2-3年，成为临床治疗的重难点。微小残留病（MRD）阴性状态作为反映治疗深度和预后的关键指标，已成为骨髓瘤治疗的核心目标。达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松（DKRd）四联方案在国际研究中展现出卓越疗效，但我国针对HR-NDMM缺乏统一治疗方案。近日，在第67届美国血液学会（ASH）年会上公布的一项中国单中心前瞻性研究（NCT06409702），首次验证了MRD导向的DKRd方案在HR-NDMM中的显著疗效和安全性，为该类患者提供了全新的个体化治疗策略。

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研究背景：高危骨髓瘤治疗需求迫切，MRD导向治疗成新方向

多发性骨髓瘤（MM）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其中约30%^~40%的患者属于高危群体，其定义依据mSMART或NCCN指南明确的高危细胞遗传学异常，包括t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)、TP53突变、del(1p32)或1q21扩增等。这类患者对传统标准治疗反应有限，疾病进展迅速，复发风险高，亟需强效、精准的治疗方案改善预后。

随着MRD检测技术的不断进步，MRD阴性不仅被证实是治疗深度的重要体现，更是强有力的预后预测指标——MRD持续阴性的患者往往具有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。DKRd方案整合了抗CD38单克隆抗体、第二代蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和类固醇，通过多机制协同抗瘤，在国际研究中已显示出优于传统方案的疗效和生存获益。但目前我国针对HR-NDMM尚未形成统一的治疗规范，DKRd方案的具体给药剂量、治疗流程及在国内患者中的疗效安全性数据均不充分，因此开展针对性临床研究，为高危患者提供优化治疗方案具有重要的临床意义。

研究方法：单中心前瞻性研究，聚焦MRD导向个体化治疗

该研究是一项单中心、单臂前瞻性临床研究，由苏州大学附属第一医院牵头开展，纳入2024年5月至2025年5月期间确诊的HR-NDMM患者，共计58例。

治疗方案

诱导治疗：所有患者可先接受1周期VRd方案（硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松）预处理，随后接受3周期DKRd四联方案诱导治疗；

后续治疗：

移植适合（TE）患者：诱导治疗后进行干细胞采集和自体干细胞移植（ASCT），之后接受2周期DKRd巩固治疗，再转入DKR（达雷妥尤单抗 + 卡非佐米 + 来那度胺）维持治疗；
移植不适合（TI）患者：诱导治疗后直接接受4周期DKRd巩固治疗，随后转入DKR维持治疗；

个体化调整：MRD持续阴性超过1年的患者，可转为来那度胺单药维持治疗。

研究终点

主要研究终点：巩固治疗后，通过下一代流式细胞术（NGF）检测的MRD阴性率（灵敏度10^⁻⁵）和下一代测序（NGS）检测的MRD阴性率（灵敏度 10^⁻⁶）；
次要终点：总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究结果：疗效卓越且安全性良好，MRD阴性率持续攀升

患者基线特征：肿瘤负荷高，高危特征集中

入组患者中位年龄59岁（36-71岁），其中16%（9例）为浆细胞白血病（pPCL），16%（9例）合并髓外病变（EMD），肿瘤负荷显著偏高；临床症状方面，69%的患者存在贫血，64%存在低白蛋白血症，36%有大量尿蛋白，9%出现高钙血症；45%的患者外周血循环浆细胞（CPCs）≥0.2%。

分期及高危特征方面，91%的患者为Durie-Salmon（DS）分期Ⅲ期，29%为国际分期系统（ISS）Ⅲ期，22%为修订版ISS（R-ISS）Ⅲ期，62%为第二代修订版ISS（R2-ISS）Ⅲ期，17%为Ⅳ期；细胞遗传学异常高度复杂，81%的患者存在1q21扩增（3拷贝占47%，≥4拷贝占34%），22%存在del(1p32)，19%存在del(17p)，43%存在t(4;14)，17%存在t(11;14)，9%存在t(14;16)，19%存在TP53突变，76%的患者为“双打击”及以上高危类型，病情极具挑战性。

疗效表现：ORR达92.8%，MRD阴性率持续提

诱导治疗后：ORR达92.8%，且所有缓解患者均达到非常好的部分缓解（≥VGPR），CR率为59.5%；NGF-MRD阴性率（10^⁻⁵灵敏度）达81.5%，NGS-MRD阴性率（10^⁻⁶灵敏度）达75%，展现出快速、强效的抗瘤活性。

巩固治疗后（自体干细胞移植或8周期治疗后）：疗效进一步深化，ORR为 82.3%，且所有缓解患者均达到CR或严格完全缓解（sCR）；NGF-MRD阴性率提升至91.7%，NGS-MRD阴性率提升至84.6%，证实随着治疗推进，患者的缓解深度持续增加。

干细胞采集与生存获益

30例移植适合患者中，干细胞采集成功率（≥2.0×10^⁶ CD34细胞/kg）达93.3%，最优采集率（≥4.0×10^⁶CD34^⁺细胞/kg）达60%，证实DKRd方案不会影响干细胞动员，为自体干细胞移植的顺利开展提供了保障。

中位随访5个月（1-14个月）时，患者的预估12个月PFS率达88.3%，预估12个月OS率达93.2%，在HR-NDMM患者中展现出显著的生存优势，打破了该类患者预后极差的困境。

安全性特征：耐受性良好，不良反应可控

该方案的安全性表现优异，不良反应以轻度至中度为主，无严重非预期毒性发生：

血液学不良反应：发生率为52%，主要包括中性粒细胞减少（42%）和血小板减少（26%），多为1-2级，未出现严重出血或感染风险；
非血液学不良反应：17%的患者出现呼吸道感染，4例出现肝功能异常，2例出现高血压，均经对症治疗后得到有效控制；
治疗中断情况：仅1例患者因达雷妥尤单抗严重过敏反应退出研究，3例因疾病进展停药，1例死于疾病本身，1例死于败血症，整体治疗依从性良好。

研究总结：DKRd方案成HR-NDMM治疗新选择

这项中国单中心前瞻性研究系统验证了MRD导向的DKRd方案在HR-NDMM患者中的卓越疗效和良好安全性。尽管入组患者肿瘤负荷高、细胞遗传学异常复杂，但该方案仍实现了显著的治疗效果：诱导治疗后ORR达92.8%，巩固治疗后CR+sCR率达82.3%，NGS-MRD阴性率高达84.6%，且预估12个月PFS率和OS率分别达88.3%和93.2%，显著优于传统治疗方案的疗效数据。

同时，该方案的安全性良好，不良反应可控，且不影响干细胞采集，为移植适合患者的后续治疗奠定了基础。研究采用的MRD导向个体化治疗策略，根据患者的MRD状态调整维持治疗方案，既保证了治疗效果，又避免了过度治疗，为HR-NDMM的个体化治疗提供了重要参考。

参考文献

You H, Yan Z, Zhai Y, et al. Treatment of high-risk newly diagnosed multiple myeloma with minimal residual disease-guided therapy: daratumumab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (DKRd)[J]. Blood, 2025, 146: 5782.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：htt