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卡非佐米四联方案为新诊断多发性骨髓瘤治疗添新径，高危患者亦展现显著获益

02月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）作为血液系统常见的恶性肿瘤，随着新型治疗药物的不断问世与应用，患者生存期显著延长，如何在疾病初诊阶段选择高效、耐受的治疗方案，成为改善患者长期预后和生活质量的关键。目前，蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、类固醇联合的三联方案是新诊断MM（NDMM）的标准治疗，而在此基础上联合抗CD38单克隆抗体的四联方案也逐渐成为临床研究与应用的热点。其中，第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米（K）联合来那度胺、地塞米松的KRd三联方案，以及在此基础上联合艾沙妥昔单抗（Isa）或达雷妥尤单抗（D）的Isa-KRd、D-KRd四联方案，凭借其优异的疗效数据，尤其是在高危患者群体中的表现，成为该领域的研究焦点。近日，发表于HemaSphere杂志的一项综述文章系统梳理了卡非佐米为基础的四联方案在NDMM中的应用现状、临床证据及未来发展方向，为该方案的临床推广与优化提供了重要参考。

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研究方法：系统梳理多类临床研究，全面评估疗效与安全性

该综述采用系统综述的方法，纳入了近年来针对卡非佐米为基础的方案在NDMM中开展的各类临床研究，涵盖单臂临床试验、随机对照临床试验和真实世界研究三大类，研究人群包括适合移植、不适合移植及高危NDMM患者，主要终点聚焦于深度缓解率[严格完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）]、MRD阴性率、中位无进展生存期（PFS），同时重点分析了方案的安全性特征及不同剂量、给药方案对耐受性的影响。

研究结果：三联方案疗效优异，四联方案实现深度且持久缓解

KRd三联方案

多项单臂临床试验证实，KRd三联方案在NDMM患者中可实现高深度缓解率和持久的疾病控制。在适合移植患者中，MMRC的Ⅱ期试验显示，经过8个周期的KRd诱导/巩固治疗后，超60%的可评估患者达到sCR，91%的患者达到≥VGPR，5年PFS率达72%，MRD阴性患者的5年PFS率更是高达85%；IFM的Ⅱ期试验也显示，患者中位PFS达56.4个月，sCR率达62%。在与标准方案VRd的头对头比较中，Ⅲ期ENDURANCE试验虽因研究设计、随访时间等因素，未显示出KRd在中位PFS上的显著优势，但KRd组的≥VGPR率显著高于VRd组（74% vs 65%），且当将治疗变更视为研究终点时，KRd组的无事件生存率显著更优。而真实世界研究则显示出KRd的更佳表现，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究发现，KRd组的5年PFS率显著高于 VRd 组（67% vs 56%），诱导治疗后的≥CR 率和≥VGPR 率也均显著提升。

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图1. 在NDMM患者中进行的以KRd为基础的三联和四联方案的关键试验报告的时间轴

安全性方面，KRd三联方案最常见的3级及以上不良反应为血液学事件和感染，与VRd相比，其周围神经病变发生率显著降低（3级及以上发生率<1% vs 8%），但心血管和肺部不良事件发生率相对更高，这也是临床应用中需要重点管理的问题。不过通过优化给药方案、基线心血管评估、血压控制等措施，可有效降低该类风险。

抗CD38-KRd四联方案

在KRd三联方案的基础上联合抗CD38单克隆抗体，进一步提升了治疗的深度和持久性，成为本次综述的核心研究结果，且Isa-KRd和D-KRd两类四联方案均展现出优异的疗效，所有相关试验的中位PFS均尚未达到。

Isa-KRd方案在多项试验中表现亮眼，Ⅲ期IsKia/EMN24试验是首个以KRd为基础的抗CD38四联方案随机对照试验，入组302例适合移植NDMM患者，结果显示，Isa-KRd组术后巩固治疗后的MRD阴性率（10^⁻⁵灵敏度）达77%，显著高于KRd组的67%，且在10⁻⁶更高灵敏度下，Isa-KRd组的MRD阴性率仍达67%，是KRd组的近1.4倍，这一获益在高危患者中同样显著。在仅入组高危患者的GMMG-CONCEPTⅡ期试验中，Isa-KRd方案使68%的患者达到MRD阴性，且80%的MRD阴性患者实现了至少1年的持续阴性，中位随访超4年，患者的中位PFS仍未达到，证实了该方案在高危人群中的持久疗效。此外，Ⅲ期MIDAS试验的中期数据显示，经过6个周期的Isa-KRd诱导治疗，患者的≥VGPR率达92%，MRD阴性率（10^⁻⁵）达63%，进一步验证了该方案的诱导治疗效果。

D-KRd方案同样展现出高深度缓解率，Ⅱ期MANHATTAN试验中，经过最多8个周期的诱导治疗，患者的MRD阴性率（10^⁻⁵）达71%，≥VGPR率达95%；MASTER试验采用MRD适应性治疗策略，使81%的患者在治疗期间达到MRD阴性，≥VGPR率从诱导治疗后的88%提升至巩固治疗后的98%。针对高危移植适合患者的IFM 2018-04试验中，D-KRd联合双次自体干细胞移植（ASCT），使72%的患者完成二次移植，治疗后MRD阴性率（10^⁻⁵）达64%。而在不适合移植的老年适合患者中，Ⅲ期GEM2017FIT试验显示，D-KRd组的MRD阴性率（10^⁻⁵）达61%，显著高于KRd组的54%，证实了该方案在老年人群中的疗效。

安全性方面，抗CD38-KRd四联方案总体耐受性良好，不良反应以血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）、感染、高血压为主，与KRd三联方案相比，未出现新的安全性信号，且周围神经病变发生率仍保持在较低水平。

同时，卡非佐米的给药方案优化为每周56mg/m^²后，在保证疗效的同时，进一步改善了患者的治疗耐受性和便捷性。此外，针对临床关注的抗CD38单克隆抗体对干细胞动员的影响，多项试验证实，在诱导治疗早期（3~4个周期）进行干细胞采集，可实现高效的干细胞动员，Isa-KRd和D-KRd组的干细胞采集成功率与KRd组无显著差异，不影响后续ASCT的开展。

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图2. 在NDMM患者中进行的含抗CD38单克隆抗体的四联治疗方案的关键临床试验中，卡非佐米的给药方案

研究总结：卡非佐米四联方案成重要替代选

该综述通过系统梳理现有临床证据，证实了以卡非佐米为基础的KRd三联方案及抗CD38-KRd四联方案在NDMM中的优异疗效，尤其是四联方案可实现更高的深度缓解率和MRD阴性率，且在高危患者群体中展现出明确的治疗获益，成为以硼替佐米为基础的方案之外的重要替代选择，尤其适合存在周围神经病变高风险的患者。

目前，美国NCCN指南已将Isa-KRd和D-KRd列为适合移植NDMM患者的推荐方案，尽管欧洲指南尚未纳入，但鉴于多项关键试验均纳入了欧洲患者，未来欧洲指南的更新也有望纳入该类方案。要推动卡非佐米四联方案成为NDMM的额外标准治疗，还需从三方面着手：一是精准的患者选择，结合患者的细胞遗传学风险、合并症、周围神经病变风险等因素，选择最适合的治疗方案；二是加强安全性管理，通过基线心血管评估、优化卡非佐米给药方案、及时的血压和心肺功能监测，降低心血管和肺部不良事件风险；三是制定最优的给药剂量和方案，目前每周56mg/m^²的卡非佐米给药方案已成为主流，部分研究中采用的每两周给药或剂量提升至70mg/m^²的方案，也为临床提供了更多选择。

总体而言，卡非佐米为基础的四联方案凭借其高疗效、独特的安全性特征，为NDMM的治疗带来了新的突破，尤其是为高危患者和周围神经病变高风险患者提供了更优的治疗选择。随着临床研究的不断深入和给药方案的持续优化，该类方案有望在多发性骨髓瘤的一线治疗中占据更重要的地位，进一步改善患者的长期预后。

参考文献

Landgren O, Biran N, O'Donnell E K, et al. Current and future role of carfilzomib‐based quadruplet combinations as therapy for newly diagnosed multiple myeloma[J]. HemaSphere, 2025, 9(7): e70178.

责任编辑：Mathilda
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