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上消化道肿瘤免疫治疗新前沿:TIGIT靶点的生物学机制与临床进展

02月10日
来源:肿瘤资讯

尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)在多种肿瘤中取得了突破,但在上消化道(GI)肿瘤中的疗效主要局限于微卫星高度不稳定(MSI-H)和PD-L1阳性人群。T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)作为一种新兴的共抑制受体,因其在调节T细胞和自然杀伤(NK)细胞功能中的关键作用,已成为克服上消化道肿瘤免疫耐药的战略性靶点。本文从TIGIT靶点的生物学机制、临床试验现状以及未来展望三个维度,系统阐述其在上消化道肿瘤免疫治疗领域的研究进展与应用前景,旨在为该领域的临床实践提供参考。

1. TIGIT:上消化道肿瘤中具有生物学合理性的靶点

上消化道腺癌常表现为致密的间质和丰富的免疫抑制细胞群,导致效应T细胞浸润稀少。在这种环境下,TIGIT-CD155轴发挥了核心作用:

共表达与免疫逃逸:在胃癌、食管癌和肝细胞癌中,TIGIT常与PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上共表达,共同强化T细胞耗竭。

配体竞争机制:TIGIT通过与共刺激受体CD226竞争配体CD155(PVR),抑制T细胞的增殖和细胞毒性功能。

协同阻断效应:临床前模型证实,双重阻断TIGIT和PD-1可产生比单药PD-1抑制更强效的抗肿瘤反应。

2. 临床试验现状:从初步热情到阶段性反思

尽管早期研究信号强烈,但TIGIT抑制剂在III期临床试验中的表现不尽相同。

2.1 胃癌与食管癌

EDGE-Gastric研究:在A1臂中,抗TIGIT抗体Domvanalimab联合Zimberelimab及FOLFOX在晚期胃癌中实现了59%的客观缓解率(ORR)。

SKYSCRAPER系列:SKYSCRAPER-08证实了Tiragolumab联合方案在食管鳞癌中的生存益处;然而,SKYSCRAPER-07在同步放化疗后的维持治疗中未能显示出超越PD-L1阻断的额外获益。

2.2 肝细胞癌(HCC)

IMbrave-152/SKYSCRAPER-14:该III期试验未能证实Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的生存优势,这反映了肝脏独特免疫环境带来的挑战。

3. 未来展望

为打破当前临床获益的瓶颈,研究重心正向精细化布局转型:

3.1 创新药物形式

PD-1/TIGIT双特异性抗体(如Rilvegostomig)旨在通过优化PD-1和TIGIT的协同作用,提升免疫激活效率。目前ARTEMIDE系列研究正广泛探索其在HER2阳性胃癌及胆道癌中的应用。

3.2 治疗窗口前移

研究者开始在更早、免疫反应更活跃的阶段部署TIGIT阻断。例如,ZODIAC试验正在评估Zimberelimab联合或不联合Domvanalimab在可手术切除的MSI-H/dMMR胃及食管胃结合部腺癌中的疗效。

3.3 精准预测与标志物

目前的挑战在于PD-L1或TIGIT表达水平尚未能稳定预测疗效。未来的成功可能取决于对T细胞耗竭特征、干扰素-γ活性及T细胞受体克隆性等动态生物标志物的深度挖掘。

结论

TIGIT虽未能在所有III期试验中立刻兑现预期,但其作为上消化道肿瘤免疫调节的核心地位依然稳固。通过优化临床试验设计、更早期的干预时机以及基于多组学数据的生物标志物筛选,TIGIT抑制剂有望在未来的免疫联合治疗中占据重要一席。


责任编辑:肿瘤资讯-Skye
排版编辑:肿瘤资讯-Skye


 

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