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Cancer Cell再度浪漫：直指热度上升的肿瘤RNA疫苗

02月09日

来源：王一树

本月的引人注目的封面展示了对肿瘤RNA疫苗的回顾，广州宋尔卫院士团队的综述。

受中国后裔射日神话的启发，将RNA疫苗描绘成精确的箭头，击中肿瘤“太阳”。真是富有想象力的封面！

肿瘤RNA疫苗研究总结：

免疫治疗策略的革新

肿瘤疫苗已成为肿瘤免疫治疗中一种极具潜力的策略，能够通过靶向肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原，激发强效的抗肿瘤免疫应答。在各类疫苗平台中，基于RNA的疫苗备受广泛关注，尤其是在新冠疫情期间mRNA疫苗取得成功之后。

核心背景与疫苗优势

肿瘤RNA疫苗通过向抗原呈递细胞（APCs）递送肿瘤抗原，激发抗肿瘤免疫应答，是极具潜力的免疫治疗策略。其核心优势包括：无基因组整合风险、抗原设计灵活性高、可大规模生产、时间和成本效益显著，且在新冠疫情中mRNA疫苗的成功验证了其安全性和有效性。目前尚无癌症RNA疫苗获监管批准，多数临床试验处于早期阶段，核心挑战集中在疗效提升与安全性优化。

RNA疫苗的主要类型及特性

肿瘤RNA疫苗由编码肿瘤抗原的RNA分子，以及能够维持RNA稳定性、并促进细胞高效摄取、内涵体逃逸和胞质释放的递送系统组成。一旦进入细胞质，这些RNA会被细胞的翻译机制翻译，生成编码的抗原蛋白，随后该蛋白会被加工处理并呈递于主要组织相容性复合体（MHC）分子上。与用于传染病的预防性RNA疫苗不同——这类疫苗主要依赖B细胞介导产生的中和抗体（nAbs）来阻止病毒入侵，进而赋予机体长效免疫力，癌症RNA疫苗的治疗效果则主要取决于其诱导并维持强效T细胞应答的能力，而这种T细胞应答能够靶向并清除肿瘤细胞。

根据结构和功能特性，RNA疫苗大致可分为三大类：信使核糖核酸（mRNA）疫苗、自扩增核糖核酸（saRNA）疫苗和环状核糖核酸（circRNA）疫苗。

临床应用进展

抗原靶向类型及试验结果

肿瘤相关抗原（TAA）疫苗：

如CV9103（靶向前列腺癌抗原）、CV9202（靶向非小细胞肺癌抗原），虽能诱导抗原特异性免疫应答，但临床疗效有限；BNT111（靶向黑色素瘤抗原）联合PD-1抑制剂，75%患者产生免疫应答，部分实现持久疾病控制，已进入Ⅱ期试验。

共享新抗原疫苗：

针对KRAS、TP53等常见突变，如SLATEv1疫苗联合免疫检查点抑制剂（ICIs），虽能诱导T细胞应答，但存在抗原免疫优势层级问题，临床应答不佳；mRNA-5671（靶向KRAS突变体）正开展Ⅰ期试验。

个体化新抗原疫苗：

基于患者肿瘤测序设计，如autogene cevumeran（编码最多20个个性化新抗原）联合ICIs，术后胰腺癌患者中50%产生持久T细胞应答，复发风险降低；mRNA-4157联合帕博利珠单抗，使高风险黑色素瘤复发或死亡风险降低49%，疗效显著。

关键临床试验汇总

提升疫苗疗效与安全性的关键策略

抗原筛选优化

靶点类型除传统TAA和突变新抗原外，“暗物质抗原”（源自RNA可变剪接、非经典翻译等）成为新方向，尤其适用于低突变负荷肿瘤。

筛选工具包括整合二代测序（NGS）、质谱免疫肽组学、机器学习算法，提升抗原免疫原性预测准确性。

RNA分子设计优化

修饰策略包括核苷修饰（如假尿苷、m6A）、5′帽结构优化、多聚腺苷酸尾设计，降低反应原性并提升稳定性。

序列优化包括UTR调控、密码子优化、circRNA的IRES筛选，增强翻译效率。

递送系统升级

主流载体为脂质纳米颗粒（LNP），是目前最有效载体，通过离子izable脂质、辅助磷脂等成分优化，实现组织靶向递送（肺、肝、脾脏）。

其他载体包括聚合物-脂质杂化纳米颗粒、肽类载体、外泌体等，可提升递送效率和生物相容性。

联合治疗策略

与ICIs联合：RNA疫苗启动T细胞应答，ICIs逆转T细胞耗竭，协同增强疗效（如mRNA-4157+帕博利珠单抗）。

与过继细胞治疗联合：如CARVac疫苗可促进CAR-T细胞扩增和持久存活，临床试验中客观缓解率（ORR）达33%。

与免疫激动剂联合：如STING激动剂、TriMix（TLR4激动剂+CD40L/CD70 mRNA），增强树突状细胞（DC）成熟和T细胞启动。

与放化疗/溶瘤病毒联合：诱导免疫原性细胞死亡（ICD），重塑肿瘤微环境（TME）。

给药方式与接种方案

给药途径包括

肌内注射（便捷安全）、静脉注射（系统性免疫激活）、皮内注射（利用皮肤DC富集优势）为主要方式。

接种方案

多采用同源加强策略，需多次接种以维持持久免疫应答，个性化疫苗接种周期可延长至数月。

当前挑战与未来方向

核心挑战

抗原筛选

：真正具有免疫原性的肿瘤特异性抗原（TSA）鉴定难度大，依赖多组学整合技术。

递送效率

：组织靶向性不足，存在脱靶效应，胞内递送屏障尚未完全突破。

免疫逃逸

：肿瘤微环境 immunosuppressive，疫苗诱导的T细胞浸润和功能受限。

稳定性与成本

：部分疫苗需冷链储存，个性化疫苗生产周期长、成本高。

未来方向

技术革新

：开发新一代递送系统（如器官靶向LNP）、优化circRNA合成工艺、挖掘“暗物质抗原”潜力。

联合方案精准化

：基于患者肿瘤特征（TMB、PD-L1表达）制定联合策略，避免无效组合。

扩大适用范围

：探索病毒相关肿瘤（HPV、EBV、HBV相关癌症）的RNA疫苗治疗，拓展至晚期或难治性肿瘤。

生物标志物开发

：寻找预测疫苗应答的分子标志物，实现患者精准筛选。

https://doi.org/10.1016/j.trecan.2025.09.003

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