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IMbrave050研究更新数据分析：为何HCC辅助治疗的早期获益未能转化为长期优势？

02月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤之一，术后高复发率一直是临床痛点。在索拉非尼（STORM研究）折戟后的很长一段时间里，HCC辅助治疗领域一直缺乏有效方案。2020年，IMbrave150研究首次证实“T+A”（阿特珠单抗+贝伐珠单抗）在晚期HCC一线治疗中的突破性疗效，使其成为不可切除HCC的标准治疗方案。这一成功自然引发了一个重要问题：能否将这一组合用于术后辅助治疗，以降低高风险患者的复发风险？

IMbrave050研究应运而生，成为首个在HCC辅助治疗中探索免疫联合疗法的III期临床试验。其2022年公布的中期分析显示，该研究达到了主要终点，无复发生存期显著改善，曾给学界带来极大鼓舞。然而，2026年最新发表在Journal of Hepatology上的更新数据却显示，这一早期获益并未能持续，总生存期数据仍不成熟，研究结论转为不支持该方案用于全部高风险HCC患者的辅助治疗。

数据对比：IMbrave050试验从“高光时刻”到“回归现实”

IMbrave050是一项全球多中心、随机、开放标签的III期试验，纳入668例接受手术切除或消融治疗后的高风险HCC患者，1∶1随机分为“T+A”组（治疗约1年）或主动监测组。主要终点为独立评审委员会（IRF）评估的无复发生存期（RFS），次要终点为总生存期（OS）。

回顾：2022年中期分析（“早期高光”）：

2022年10月数据截止时^[1]，中位随访时间为17.4个月，与主动监测组相比，接受为期1年“T+A”辅助治疗的患者，其IRF评估的RFS显著改善（HR 0.72，95% CI: 0.53~0.98；P=0.012），显示复发或死亡风险降低了28%。基于此，该研究被宣布为阳性结果。

更新：2026年更新数据分析（“长期现实”）

2024年5月数据截止时^[2]，中位随访延长至35.1个月，RFS获益未能维持，HR升至0.90（95% CI: 0.72~1.12）。Kaplan-Meier曲线显示，两组RFS曲线在第3个月开始分离，第9个月差异最大，但在约2年后发生交叉（图1）。OS数据仍不成熟，两组的中位OS均未达到（HR 1.26，95%CI: 0.85~1.87；p=0.250），但观察到死亡事件100例（“T+A”组16% vs主动监测组14%）。基于此，更新后的数据不支持“T+A”方案作为高危HCC患者的常规辅助治疗。

图1 IMbrave050研究的最新数据结果

深度聚焦：为何早期获益未能持续？

随着随访时间延长至中位35.1个月，IMbrave050的更新数据结果显示早期获益未能持续，这引起了医学界对“免疫辅助治疗是否真的改变了疾病结局”的广泛讨论。该研究的讨论部分详尽地从多个维度分析了多重原因，总结归纳如下。

获益呈现“早期短暂延迟”模式，缺乏免疫记忆

此研究中Kaplan-Meier曲线显示，早期的复发差异主要出现在治疗后的前3个月，并在1年后趋于平稳，约2年后发生交叉，表明辅助治疗虽然暂时延迟了复发，但未能成功诱导机体产生长期的抗肿瘤免疫记忆，导致复发的最终回归。对于免疫治疗而言，理想状态是即使停药，激活的免疫系统仍能持续巡逻并杀灭癌细胞。IMbrave050数据的“早分晚合”特征，提示该方案在该群体中更多表现为一种抑瘤而非根除的效果。

贝伐珠单抗的药理特性：影像学掩盖与停药反弹

研究者特别将IMbrave050的结果与结直肠癌的两个经典研究（AVANT和NSABP-C08研究，均为贝伐珠单抗辅助治疗）进行了类比，发现了惊人的类似：在早期展现了获益，但在长期随访中这种获益消失殆尽。针对这种现象，学界关于贝伐珠单抗生物学特性曾有两种假设：

（1）血管通透性与掩盖效应：贝伐珠单抗改变了血管通透性，这虽然有助于T细胞进入，但也可能导致影像学难以发现早期的微小复发灶，造成无复发的假象。停药后血管恢复，病灶才显影。但本研究中复发瘤的大小在两组间无差异，排除了这一假设。

（2）抗血管生成停药反弹效应：长期抑制VEGF可能导致肿瘤在停药后表现出更强的侵袭性。然而，IMbrave050的数据并不支持这一观点。两组治疗方案中的肿瘤负荷（大小和数量）及复发部位相似，这说明“T+A”组停药后并未观察到复发严重程度的增加，仅仅是自然病程的回归。

统计学视角：非比例风险（NPH）的影响

传统的Cox比例风险模型通常假设治疗效应随时间恒定，但IMbrave050是一个明显“效应递减模式”的例子。早有统计学家指出，在存在NPH的情况下，过早进行中期分析并使用传统的Log-rank检验容易夸大初期的获益。

HCC复发模式的双峰性

HCC复发的双峰模式也是导致长期获益消失的关键因素。早期复发（<2年）多源于原发肿瘤的微转移（MRD），而晚期复发（>2~3年）多源于肝硬化背景下的多中心起源新发肿瘤。“T+A”方案似乎在术后第一年抑制了早期复发（这也是前期数据好的原因），但随着时间推移，辅助治疗似乎无法改变可能具有不同病因的晚期复发的风险。

亚组分析中的“微弱曙光”

尽管整体获益转阴，但IMbrave050的事后亚组分析发现了一个值得注意的信号，为临床识别潜在获益人群提供了宝贵的线索。研究者重点探讨了肿瘤负荷评价指标（Up-to-7标准）和血清学生物标志物（AFP）的预测价值。在肿瘤负荷超出up-to-7标准（极高危）的患者中，RFS获益似乎更明显（HR 0.84）而低负荷组完全无获益（HR 1.01）。术前AFP极低（<20 ng/mL）或极高（>400 ng/mL）的患者显示出获益趋势（HR 0.82和0.83）。

这意味着或许只有残留微病灶风险极高的患者，才能从高强度的辅助治疗中获益。但这些都是探索性分析，需要前瞻性研究验证，也为未来精准选择辅助治疗受益人群指明了方向。

临床启示与未来方向

回顾IMbrave050研究的5年历程，从“首个阳性结果”到“获益未能持续”，最终数据不支持将阿特珠单抗联合贝伐珠单抗用于所有高危HCC患者的术后辅助治疗，但其极具科学价值，为未来HCC辅助治疗研究提供了重要启示：

1. 探索新辅助/辅助联合模式：基于 IMbrave050 研究的经验教训，新辅助免疫治疗正成为HCC治疗领域的重要发展方向，包括CheckMate 9DX和EMERALD-2等，这些研究的结果将为新辅助治疗策略提供重要证据。

2. 识别真正获益的生物标志物和患者亚群：目前的IMbrave050 标准虽然定义了高风险患者，但这一群体内部存在显著的异质性，未来应探索基于多维度生物标志物的风险分层模型（如肿瘤大小、数量、肝硬化程度等），识别真正可能获益的亚组。

3. 联合治疗策略的优化：未来的辅助治疗策略可以考虑将治疗周期延长至1年以上，同时需注意潜在的治疗相关毒性负担。此外，可以考虑区分针对“早期转移”和“晚期复发”两个阶段，甚至针对不同的复发机制采用不同的治疗持续时间或药物组。

4. 研究设计的进化：未来的辅助治疗研究应确保有足够的随访时间，以考虑不同的风险，并包括限制平均生存时间等统计方法来应对非比例风险。

参考文献

[1] Qin S, Chen M, Cheng AL, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10415):1835-1847. doi:10.1016/S0140-6736(23)01796-8.
[2] Yopp A, Chen M, Cheng AL, et al. Updated data from IMbrave050: Adjuvant atezolizumab plus bevacizumab for high-risk hepatocellular carcinoma. J Hepatol. Published online January 22, 2026. doi:10.1016/j.jhep.2026.01.006.

责任编辑：肿瘤资讯-ZJN
排版编辑：肿瘤资讯-ZJN

02月09日

夏月琴

盐城市第七人民医院（盐城市公共卫生临床中心、盐城市职业病防治院） | 肿瘤内科

不支持该方案靶免辅助治疗用于全部高风险HCC患者的辅助治疗

02月09日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上

02月09日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上