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肺癌治疗进入“导弹时代”：深度解析 ADC 药物的核心奥秘与临床逻辑

02月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌作为全球范围内发病率极高的恶性肿瘤，其治疗方案的演进史就是一部追求“精准”的奋斗史。传统化疗虽有杀伤力，但因其“敌我不分”的全身性毒性，往往让患者耐受性受限；而靶向治疗与免疫治疗虽实现了质的突破，但不可避免的耐药困境仍是临床面临的核心挑战。

在这一背景下，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）作为融合了单克隆抗体靶向性与细胞毒性药物杀伤性的“生物导弹”，凭借其独特的机制在肺癌治疗中崭露头角。它不仅代表了药物设计的“制药美学”，更是将精准医疗理念从理论推向临床的高效工具。

一、结构美学：拆解“魔法子弹”的三大核心组件

ADC 的诞生源于“魔法子弹”的治疗理念——既要让高毒性药物精准命中肿瘤，又要避免误伤正常组织。这种平衡依赖于三大核心组件的协同作用^[1-3]：

单克隆抗体：精准导航的“制导系统”

抗体是 ADC 的“眼睛”，其核心功能是特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原。

靶点筛选：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，抗体主要针对 HER2、TROP2、HER3、c-MET、CEACAM5 等在肺癌细胞表面异常高表达的抗原。
理化特性：理想的抗体需具备高亲和力以牢固结合目标，并拥有长半衰期（如 IgG1 型，半衰期可达 10-21 天）以确保持续发挥作用。
内化能力：结合后需快速介导 ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内，这是载荷发挥杀伤作用的关键前提。

连接子：稳定可控的“引爆装置”

连接子是连接抗体与载荷的关键桥梁，负责平衡药效与安全性。

循环稳定性：在血液循环中需牢牢锁住载荷，避免提前释放导致的全身性毒性。
断裂机制：

可切割型：利用肿瘤内部的酸性环境、蛋白酶或高浓度谷胱甘肽实现精准释放。这是目前肺癌 ADC 的主流选择，如德曲妥珠单抗采用的四肽连接子。

不可切割型：需依赖肿瘤细胞内溶酶体对抗体的降解才能释放载荷，血液稳定性极高，但杀伤效率高度依赖内化效率。

DAR 值（药物抗体比率）：指每个抗体挂载的载荷数量。DAR 过低火力不足，过高则可能增加药物聚集风险及代谢负担。新一代 ADC 已能精准控制 DAR 值（如德曲妥珠单抗 DAR 约为 8），实现了高杀伤力与良好药代动力学特性的平衡。

细胞毒性载荷：高效杀伤的“弹头”

载荷是 ADC 的杀伤核心，其效力通常需达到亚纳摩尔级，即极低浓度下即可诱导凋亡。

拓扑异构酶 I 抑制剂（如 DXd、SN-38）：通过抑制拓扑异构酶 I 活性，阻止 DNA 复制和修复，导致肿瘤细胞死亡。
微管抑制剂（如 DM1、MMAE）：通过阻断细胞分裂进程实现杀伤。

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图 ADC药物基本机构

二、机制解析：ADC 五步杀伤肿瘤

ADC 杀伤肿瘤的过程如同一场精密的军事行动，每个环节都环环相扣 ^[4-6]：

1. 靶向结合：导弹入血后，单克隆抗体部分特异性锁定肿瘤表面的靶抗原；

2. 内化进入：通过受体介导的内吞作用，ADC 潜入肿瘤细胞内部形成内体；

3. 载荷释放：内体与溶酶体融合，在酸性或酶解作用下连接子断裂，精准引爆弹头；

4. 肿瘤杀伤：释放后的载荷通过破坏 DNA 或阻断细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡；

5. 旁观者效应（Bystander Effect）：这是肺癌 ADC 的重要优势。部分载荷（如 DXd 类）具有强膜通透性，释放后能扩散至周围未表达靶点的肿瘤细胞，有效应对肺癌强烈的异质性难题。

三、肺癌 ADC 的临床现状与未来前瞻：从“特定突变”走向“全人群”

ADC 药物的横空出世，标志着肺癌精准治疗正从单纯的“信号通路阻断”跨入“精准化疗”的新阶段。它不仅打破了传统治疗的瓶颈，更在多个细分领域展现出重塑临床实践的潜力。

研发版图：已获批药物的里程碑意义

目前，肺癌 ADC 的研发已在 HER2 和TROP2 靶点取得实质性突破。

HER2 突变的新标准：以德曲妥珠单抗为代表的药物，在针对经治的 HER2 突变非小细胞肺癌患者中展现出了优秀的客观缓解率和持久的生存获益；国内创新药物瑞康曲妥珠单抗也在 HER2 靶点上取得了显著进展并获批上市，为中国肺癌患者提供了更多高效的治疗选择。
TOP2 靶点的重大突破：TROP2 ADC 芦康沙妥珠单抗获批上市，为我国EGFR TKI耐药患者带来新的选择。

未来趋势：多靶点齐头并进与联合方案探索

未来，肺癌 ADC 多靶点、广覆盖、早线应用已成为行业共识：

HER3 与 c-MET——破解耐药的关键：针对 EGFR 突变耐药后的患者，HER3-ADC 和 c-MET-ADC 正在紧锣密鼓地开展临床验证，有望进一步填补靶向药耐药后二、三线治疗的空白。
CEACAM5 与 Nectin-4：针对这些新兴靶点的研究也在不断深入，力求为不同病理类型的肺癌患者提供定制化的“导弹”方案。

精准医疗的集大成者：统一“精准”与“强效”

作为现代生物技术的代表，ADC 成功实现了治疗逻辑的闭环：

机制的降维打击：它统一了抗体的“定位精准性”与载荷的“杀伤强效性”，实现了对肿瘤细胞的定点爆破，同时最大程度降低了对正常细胞的“附带损伤”。
临床决策的基础：深刻理解 ADC 的分子结构（如连接子的稳定性、载荷的药动学特征）以及其特有的毒性特征（如肺间质纤维化、血液学毒性等），不仅是科研创新的基石，更是临床医生进行个体化方案选择、精准管理不良反应、破解耐药机制的理论根基。

随着全球范围内临床研究数据的不断积累，ADC 药物有望在不久的将来，从后线治疗推向一线治疗，甚至采用联合策略，共同构建肺癌治疗的新格局。

参考文献

1. Syal A, Meyer ML, Angelino K, Osei N, Gomez JE, Sen T, Hirsch FR: Antibody drugs conjugates in non-small cell lung cancer: current status and challenges. The oncologist 2025, 30(11).
2. Chen X, Zeng C: Pioneering the Way: The Revolutionary Potential of Antibody–Drug Conjugates in NSCLC. Current Treatment Options in Oncology 2024, 25(4):556-584.
3. Passaro A, Jänne PA, Peters S: Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. Journal of Clinical Oncology 2023, 41(21):3747-3761.
4. Talbot PJ, Buchmeier MJ: Catabolism of homologous murine monoclonal hybridoma IgG antibodies in mice. Immunology 1987, 60(4):485-489.
5. Morell A, Terry WD, Waldmann TA: Metabolic properties of IgG subclasses in man. J Clin Invest 1970, 49(4):673-680.
6. Zanchetta C, De Marchi L, Macerelli M, Pelizzari G, Costa J, Aprile G, Cortiula F: Antibody–Drug Conjugates in Non-Small Cell Lung Cancer: State of the Art and Future Perspectives. International Journal of Molecular Sciences 2024, 26(1).

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