2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）已圆满落幕，多项重磅研究引发全球肿瘤学者的广泛关注和热议。本次大会上，结直肠癌（CRC）领域公布了BREAKWATER队列3、COMMIT等关键研究数据，为临床实践带来了新的思考。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授与美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心Scott Kopetz教授（BREAKWATER研究的PI和口头汇报者）云端连线，进行了一场深度对话（TOP TALK）。两位专家围绕2026 ASCO GI大会肠癌领域的最新进展，就BRAF突变转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗、MSI-H/dMMR肠癌的免疫治疗策略、结直肠癌肝转移的肝移植探索以及ctDNA检测前沿进展等热点问题进行了深入探讨。
中山大学肿瘤防治中心 结直肠科 副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会前任主任委员
2019年第三届“国之名医·优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人
CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
第一或通讯作者发表论文：
Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, Cancer, British J Cancer, Plos ONE, Chinese Journal of Cancer(Cancer Communication.), Scientific Report, Cancer Medicine, NEJM (通讯)，J Haemtology & Oncology, ImmunoOncology, Lancet Gastroenterol Hepatol，Cancer Cell
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠（GI）医学肿瘤学系转化研究副主任
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心胃肠（GI）医学肿瘤学系教授
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症中心支持拨款部门GI项目负责人
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心治疗发现部门TRACTION医学主任
美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心转化整合副校长
BREAKWATER队列3深度解析：EC+FOLFIRI一线治疗BRAF V600E突变mCRC
陈功教授：BREAKWATER研究已确立FOLFOX（奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）联合恩考芬尼+西妥昔单抗在BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗中的地位。本次ASCO GI大会首次公布了BREAKWATER队列3的数据，采用FOLFIRI（伊立替康、亚叶酸钙、氟尿嘧啶）替代FOLFOX作为化疗骨架。请您介绍一下这项研究的主要发现及其对临床实践的影响。
Scott Kopetz教授：携带BRAF V600E突变的mCRC是一种侵袭性极强的肿瘤亚型。BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂的组合已在多种治疗场景中显示出前景并获得批准。此前，BREAKWATER研究已证实FOLFOX联合恩考芬尼+西妥昔单抗（EC）相较于单纯化疗一线治疗能够改善患者的生存。然而，临床实践中面临的挑战在于，相当一部分患者在辅助治疗阶段已接受过FOLFOX方案，一线转移性治疗时可能不再适合使用FOLFOX；或存在既往遗留的神经病变；或出于其他原因，医患更倾向于选择非FOLFOX化疗骨架。因此，本次ASCO GI大会首次报道了FOLFIRI联合恩考芬尼+西妥昔单抗（EC），即队列3的数据。
陈功教授：最初BREAKWATER研究为何选择FOLFOX作为化疗骨架而非FOLFIRI？您认为这是否与安全导入期观察到的恩考芬尼和伊立替康之间存在药物相互作用有关？
Scott Kopetz教授：药物相互作用确实是当时考量的因素之一，但主要原因仍是临床实践模式——大多数医生在肠癌一线治疗时更习惯使用FOLFOX，这是驱动最初设计决策的关键因素。恩考芬尼与伊立替康之间确实存在药物相互作用，其会轻度降低伊立替康活性代谢产物的暴露量。因此有人曾担忧这种暴露量的轻微降低是否会影响疗效。令人欣慰的是，这项纳入147例患者的研究表明确实存在临床获益。患者按1:1随机分配至FOLFIRI联合恩考芬尼+西妥昔单抗组或对照组（FOLFIRI±贝伐珠单抗）。主要终点客观缓解率（ORR）方面，对照组为39.2%，试验组达64.4%，比值比约为2.8，单侧P值为0.001，差异具有统计学显著性。
陈功教授：研究结果确实令人鼓舞。您认为是否还需要另一项大型III期试验来进一步验证BREAKWATER队列3的结果？
Scott Kopetz教授：我认为不需要。无进展生存期（PFS）数据将会陆续报道——目前中位随访时间仅约10个月，总生存期（OS）数据尚不成熟。但目前已观察到OS改善的趋势。BREAKWATER研究中FOLFOX+EC组对比对照组，OS的风险比（HR）为0.49，意味着总生存获益几乎翻倍。而此次观察到FOLFIRI+EC组对比对照组，OS HR同样为0.49。当然，尚需更成熟的随访数据以观察OS生存曲线的分离趋势及PFS的表现，但至少目前数据提示FOLFIRI+EC同样存在生存获益。
陈功教授：目前美国FDA批准的是FOLFOX+EC（恩考芬尼+西妥昔单抗）方案。您认为基于BREAKWATER队列3的数据，FDA是否也会批准FOLFIRI+EC方案？
Scott Kopetz教授：这是个很好的问题。随着数据成熟，监管机构将对这些结果进行评估。存在一种可能性，即在FDA正式批准之前，美国的临床指南会率先基于这些数据采纳该方案，但最终我们期望能获得FDA正式批准。当然，这是一项规模相对较小的研究，仅147例患者，但疗效信号确实强劲。我认为关于药物相互作用的担忧，现有结果令人宽慰和安心——目前并无证据表明该相互作用具有临床意义。
陈功教授：作为一名外科医生，我特别关注这些结果对外科实践的影响。BRAF V600E突变mCRC预后极差，目前对于此类患者接受转移灶切除术的信心不足。如果患者接受了BREAKWATER研究的方案治疗，您认为我们是否可以扩展手术指征，为更多肠癌肝转移患者切除肝转移灶？
Scott Kopetz教授：我对此持乐观态度。根据我们的经验，对于此类人群，手术治疗的态度确实比以往更加积极。以往看到BRAF突变可能会直接放弃手术，但目前情况已有所改变。尤其当患者在一线治疗中疾病控制达到12个月左右时，这非常令人放心，说明肿瘤生物学行为已被该方案有效控制。虽然目前仅有个案经验，但确实观察到部分患者术后获得了非常好的病理缓解，甚至有达到病理完全缓解（pCR）的案例。当然，我们还需要等待更多数据，我也总是对基于个案经验指导临床实践持谨慎态度，但我认为我们可能已经充分改变了肿瘤的生物学行为，使得更积极的手术成为可能。
陈功教授：在您的临床实践中，对于接受BREAKWATER研究的方案治疗并实现疾病控制的患者，通常需维持缓解多长时间后，才会考虑转诊至外科进行手术评估？
Scott Kopetz教授：当使用FOLFOX作为化疗骨架时，如果患者治疗达1年左右，即已转换为5-FU联合恩考芬尼+西妥昔单抗维持治疗，且疾病仍控制良好，同时解剖学上适合手术，那么我们对手术会比较有信心。但如果采用FOLFIRI作为化疗骨架，考虑到长期使用伊立替康对肝脏的潜在影响，我们倾向于在治疗早期（通常在1年之内）就对转化手术的可能性作出判断。这些都需根据个体情况判断。
陈功教授：因此需要多学科团队讨论，仔细筛选合适的患者。
Scott Kopetz教授：确实如此。以往看到BRAF突变就直接放弃手术的时代已经过去，当前的决策更加复杂和精细。
陈功教授：这让我联想到肝移植。TransMet研究排除了BRAF突变肠癌患者，但或许在未来，若采用BREAKWATER研究的方案治疗结直肠癌肝转移患者，肝移植也可能成为潜在的选择。
Scott Kopetz教授：是的，希望如此。
COMMIT研究与MSI-H/dMMR mCRC免疫治疗策略
陈功教授：接下来讨论COMMIT研究。这是一项颇具意义的研究，探索了在MSI-H/dMMR mCRC患者中，标准治疗（mFOLFOX6联合贝伐珠单抗）联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药一线治疗的效果。研究结果为阳性，化靶免联合组的PFS显著改善。阿替利珠单抗单药组的mPFS为5.3个月。您对这项研究的总体印象如何？
Scott Kopetz教授：正如您所言，这项研究的结果为阳性，显示了化疗联合贝伐珠单抗再联合PD-L1抑制剂的获益。这种组合缓解了PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗时有时出现的早期快速进展现象。从生物学角度而言，这也合乎情理——贝伐珠单抗的抗VEGF作用在其他肿瘤类型中已被证实可调节PD-1/PD-L1抑制剂的活性。然而，对照组的表现似乎不如预期。更重要的问题在于，目前MSI-H/dMMR mCRC患者的一线标准治疗可以说已是PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫联合方案。目前尚不清楚化靶免与PD-1联合CTLA-4双免疫联合方案相比疗效表现如何。COMMIT研究虽然提供了重要信息，但我们始终需要在研究设计及实施时的背景与结果发布时的背景之间进行权衡，因为在此期间标准治疗方案已发生了改变。
陈功教授：在您的临床实践中，您是否会针对某些特定人群将标准治疗（化疗±贝伐珠单抗）与免疫治疗联合使用？例如存在特定突变或具有高肿瘤负荷的患者。
Scott Kopetz教授：对于高肿瘤负荷的患者，早期疾病进展可能带来不利影响，这确实是一个值得关注的潜在应用领域。不过，我认为大多数患者还是适合接受PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫联合治疗。在我们的临床实践中，这往往是优先选择的一线治疗方案。
陈功教授：基于COMMIT、ATOMIC（PD-L1抑制剂联合化疗辅助治疗，积极结果）和多项肠癌研究的结果，您认为PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂之间是否存在疗效差异？
Scott Kopetz教授：这确实难以确定，我们对跨研究比较始终持谨慎态度。但即便观察CRC以外的领域，也有一定的理论基础和数据支持这种趋势的存在。当然，这可能取决于具体治疗背景，如一些生物学因素。因此，我们目前尚不完全清楚，还是希望以具体研究的现有数据为指导。
陈功教授：您认为是否有必要开展一项新的III期研究，直接比较标准治疗联合免疫与免疫单药治疗？
Scott Kopetz教授：我认为当前对照组已转向PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫联合方案。因此，问题在于我们能否在此基础上进一步提升疗效？如化疗联合贝伐珠单抗再联合双免疫？这或许可行，但目前双免疫联合方案的疗效已经非常好，导致这类研究很难开展。MSI-H/dMMR是一个小众人群，且目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫联合方案作为一线标准治疗的疗效已很理想。我们当然期望做得更好，但也必须承认，开展一项纳入2000例患者的研究以证明PFS的小幅改善可能并不现实。
陈功教授：在美国，基于CheckMate 8HW研究的结果，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫联合方案已成为MSI-H/dMMR mCRC的一线标准治疗。然而在中国大陆，出于经济负担或安全性等方面的考虑，部分临床医生希望了解：是否存在某些患者仅接受PD-1抑制剂单药治疗即已足够？
Scott Kopetz教授：我们此前曾对CheckMate 142研究中PD-1抑制剂单药与PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂双免疫联合治疗的预测性生物标志物进行了分析，相关论文已于去年发表。尽管该分析提供了一些关于肿瘤生物学特征的线索，但目前尚无任何标志物可用于临床实践。因此，在现阶段，我们仍难以明确区分哪些患者必须接受双免疫联合治疗，哪些患者可能仅需PD-1抑制剂单药即可。
在此背景下，需要强调的是，我们所讨论的并非单纯的疾病控制，而是治愈的可能性。免疫检查点抑制剂在这一人群中的疗效确实出色——许多患者在接受治疗12个月、18个月乃至24个月后仍处于疾病稳定状态，其中相当一部分实际上已获得临床治愈，其疾病将不再复发。 因此，当双免疫方案能够将长期生存平台期提高10%时，这实质上意味着治愈率提升了10%。除非有明确证据表明某类患者无需双免疫联合治疗，否则我们应优先选择疗效更优的方案。正因如此，在我们的临床实践中，极少有患者仅接受PD-1抑制剂单药治疗，因为我们的治疗目标是实现治愈。
陈功教授：我同意双免疫联合方案疗效出色。关于安全性，您认为我们有可能预测哪些患者在接受CTLA-4抗体治疗时会出现严重不良反应吗？如能预测，或许可以提前排除这些高风险人群。
Scott Kopetz教授：如果能预测，那当然是最理想的情况。遗憾的是，目前尚无良好的预测因素。对于既往有自身免疫性疾病的患者，若病情较轻或已缓解一段时间，可能会考虑使用免疫治疗。若确实非常担忧免疫治疗风险，可能会在此类患者中使用PD-1单药而非联合方案。但对于95%的患者，我们从一开始就会考虑使用双免疫联合方案。
陈功教授：因此总体而言，COMMIT研究的结果可能不会改变您目前的临床实践？
Scott Kopetz教授：确实如此，至少在我的实践中不会。当然，我们可能比其他中心更倾向于使用双免疫联合方案。
从TransMet到真实世界数据：聚焦肠癌肝转移肝移植
陈功教授：接下来讨论本次ASCO GI大会上一项来自比利时的真实世界研究，报道了小样本（29例）的肝移植数据。若结合这些真实世界数据与2024年TransMet研究数据，您对结直肠癌肝转移肝移植的看法如何？
Scott Kopetz教授：这确实是一些令人关注的数据。但必须强调，这些都是高度筛选的患者，属于“精选中的精选”——所有条件必须完备：明确的肝脏局限性病变、原发肿瘤已切除且已有相当长时间、治疗期间疾病稳定、良好的体能状态、基本无合并症。因此这是最惰性、定义最明确的患者群体。观察到这样的结局确实令人鼓舞，确实有部分患者的表现远超预期。但对于真实世界研究必须保持审慎，因为这是高度筛选的患者群体。尽管如此，数据仍令人鼓舞。
陈功教授：值得关注的是，该研究中有2例BRAF V600E突变的患者，但这两例均未复发。这也是研究者建议扩大TransMet研究入组标准的原因，因为TransMet排除了BRAF突变肠癌患者。
Scott Kopetz教授：这是一个很好的观点，确实如此。
陈功教授：我不太了解美国供体器官的情况，但在中国大陆，肝移植供体资源非常有限。
Scott Kopetz教授：确实如此，这使得整个情况更加复杂。我期待看到活体肝移植方面的一些工作进展，这可能会带来相对于传统肝移植的某些优势。
肠癌ctDNA检测前沿进展：从技术优化到治疗创新
陈功教授：最后，希望听听您对本次2026 ASCO GI大会上其他印象深刻的研究进展的看法，特别是ctDNA领域，因为去年ctDNA是一个非常热门的话题。
Scott Kopetz教授：确实，很高兴看到一些关于更高敏感度检测方法的工作进展。但归根结底，我们需要的是引入新型治疗方法的临床试验——仅仅依赖像伊立替康这样的现有化疗方案来干预 ctDNA 阳性肠癌患者，显然无法真正改善预后。因此，检测方法在不断进步，我对该领域的发展方向非常乐观，但必须为这些高危人群开发更有效的治疗策略。
陈功教授：目前有多种检测方法，包括tumor-naïve和tumor-informed两种策略。在您看来，目前最佳的ctDNA检测方法是什么？
Scott Kopetz教授：tumor-informed 方法提供了最高的阳性预测值（即检测阳性时真实存在肿瘤的可能性最大），这意味着它的假阳性风险最低。当然，我们仍需要更多临床数据。随着检测灵敏度的提高，必须确保不牺牲特异性。因此，我认为包括 tumor-informed 在内的多种高灵敏度方法（有些甚至利用全基因组层面的信息）都非常有前景，期待看到更多数据。部分数据已在ASCO GI大会上展示，更多将在2026 ASCO年会上公布。
陈功教授：目前在美国，哪种检测方法已获FDA批准或被指南推荐？
Scott Kopetz教授：目前在美国尚无FDA正式批准的ctDNA检测方法，但Signatera已被纳入指南并在某些情况下可获报销，可能是目前最常用的检测方法。
陈功教授：非常感谢您今天的详尽分享和解答。今年ASCO GI大会虽无特别多的突破性发现，但每项研究都颇具价值，值得深入探讨。
Scott Kopetz教授：确实如此，期待更多进展。正如您所言，ctDNA必将成为变革性领域，希望今年晚些时候能看到更多临床进展。
陈功教授：我们非常期待今年ASCO年会能带来更多精彩结果。
Scott Kopetz教授：确实值得期待。
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