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PNAS丨刘蓓蕾/关新元团队利用多组学方法揭示PLD3介导的肿瘤相关巨噬细胞极化在食管鳞癌中的免疫抑制作用

01月19日

来源：BioArt

食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管恶性肿瘤中最主要的类型。我国是食管癌负担最重的国家之一。2022年数据显示，我国新发食管癌病例约22万，死亡病例约19万，分别占全球总数的40%以上，给公共卫生体系带来严峻挑战。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）为食管癌治疗带来了新的曙光，但仍有大量患者对ICIs治疗反应不佳，疗效有限。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤免疫微环境中的重要组成部分，被认为是导致免疫抑制和治疗抵抗的一大因素。TAMs通过介导肿瘤血管生成、分泌免疫抑制因子、上调免疫检查点分子等多种机制，塑造免疫抑制性微环境，从而促进肿瘤进展。然而，在食管鳞癌领域，针对TAMs如何具体构建这种抑制性免疫微环境的研究，目前仍不够深入和系统。

近日，香港大学关新元教授/香港城市大学刘蓓蕾教授研究团队在PNAS期刊在线发表题为Multiomics identifies a cholesterol–TFEB–PLD3–TLR9 axis driving immunosuppressive tumor-associated macrophage polarization in esophageal squamous cell carcinoma的研究论文。该研究指出，ESCC肿瘤细胞通过分泌胆固醇诱导TAMs内磷脂酶D3（PLD3）的表达上调，进而抑制Toll样受体9（TLR9）信号通路的激活。这一关键机制最终导致了抑制性肿瘤免疫微环境的形成，为理解ESCC的免疫逃逸提供了新的视角。

研究人员首先整合4个独立的ESCC单细胞转录组测序队列，囊括了包含食管鳞癌原发灶，癌旁正常组织，转移淋巴结，和正常淋巴结在内的一共121例样本，发现PLD3在以高表达APOE/APOC1为特征脂质相关巨噬细胞中呈现出明显的上调的趋势。

PLD3是一种具有核酸外切酶活性的溶酶体蛋白，负责水解单链DNA；已知PLD3纯合缺失的小鼠会因单链DNA积聚而导致TLR9通路过度激活，引发严重自身免疫反应。然而，PLD3在肿瘤相关巨噬细胞中的功能此前尚未被报道。因此研究人员进一步聚焦于高表达PLD3（PLD3-high）的巨噬细胞的功能，发现其上调了多种与脂质代谢相关的通路，同时显著下调了免疫激活信号，呈现出明确的免疫抑制状态。通过整合多色免疫组化、空间转录组学、单细胞转录组学及Bulk转录组学分析，研究进一步证实，PLD3-high macrophage在ESCC肿瘤和转移淋巴结中显著富集，并且在多个队列中都表现出于预后不良显著相关。机制上，ESCC肿瘤细胞通过分泌胆固醇，诱导巨噬细胞内溶酶体蛋白关键调控因子TFEB的入核，驱动PLD3的转录；PLD3的上调表达会水解单链DNA，抑制TLR9信号的激活，下调多种抗肿瘤因子的表达（MHC II, TNF, CXLC9, CXCL10），并抑制CD8 T细胞的功能。

鉴于目前仍缺乏针对PLD3的特异性抑制剂，团队创新性地设计了一种核酸偶联药物（ODN2216-siPLD3），该药物通过偶联TLR9激动剂与靶向PLD3的小干扰RNA，实现了激活抗肿瘤免疫与敲低免疫抑制因子的双重作用。在ESCC小鼠模型中，该药物成功下调了TAMs中PLD3的表达，促使巨噬细胞向抗肿瘤表型极化，进而重塑免疫微环境，有效促进了CD8 T细胞的浸润与杀伤功能。

综上所述，该研究利用了大样本多组学方法，揭示了ESCC中TAMs塑造抑制性免疫微环境的全新机制，并创新性地设计了TLR9激动剂偶联siRNA的靶向药物，为ESCC的免疫治疗提供了新的路径。

香港大学关新元教授，香港城市大学刘蓓蕾教授为文本的共同通讯作者。香港大学临床肿瘤系博士生谭励城，同济大学附属上海市第一妇婴保健院住院医师周宏宇博士，香港大学临床肿瘤系张柏烽博士为本文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2520427123

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-AS

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