长期以来，HER2变异在非小细胞肺癌（NSCLC）中似乎是一个被遗忘的角落。相比于EGFR、ALK等成熟靶点，HER2突变（发生率约2%-4%）的患者曾面临着化疗作为标准治疗、早期TKI药物疗效不佳且毒性大的困境。然而，2025年随着年一系列重磅数据的公布，我们正处于一个治疗范式剧烈变革的时刻：新一代抗体偶联药物（ADC）与高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）正以前所未有的速度重塑临床格局。本文特别整理2025年ESMO ASIA年会上HER2突变NSCLC的最新治疗数据，并探讨新格局下的临床思考。
一、ADC药物：剂量优化确立标准，新星崭露头角
在HER2突变NSCLC的治疗探索中，早期的T-DM1虽有尝试，但ORR仅为44%，mPFS约5个月，且并未改变临床实践的标准。真正的转折点来自于新一代ADC药物的崛起，它们以更精密的连接子技术和更强的“旁观者效应”打破了僵局。
T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）：剂量的“减法”与获益的“加法”
DESTINY-Lung01与DESTINY-Lung02研究奠定了T-DXd在HER2突变NSCLC中的基石地位。本次大会再次强调了DESTINY-Lung02研究中剂量优化的重要临床意义。
数据复盘：研究对比了5.4 mg/kg与6.4 mg/kg两种剂量。结果显示，5.4 mg/kg剂量组在保持疗效相当的同时（ORR 49.0% vs 56.0%），显著降低了安全性风险。
安全性与生存获益：临床最为关注的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率在5.4 mg/kg组为12.9%，远低于6.4 mg/kg组的28.0%。更重要的是，5.4 mg/kg剂量组的中位总生存期（mOS）达到了19.5个月（95% CI: 13.6-NE）。
临床价值：这一数据支持5.4 mg/kg作为目前的标准治疗剂量，兼顾了疗效的长久性与患者的耐受性。
Trastuzumab Rezetecan (SHR-A1811)：值得关注的II期数据
作为ADC领域的后起之秀，SHR-A1811在HORIZON-Lung II期研究中展示了其独特的潜力。
数据亮点：报告显示其客观缓解率（ORR）达到73%，疾病控制率（DCR）为99%，中位无进展生存期（mPFS）为11.5个月（95% CI: 9.7-15.2）。
安全性观察：在该研究中，ILD的发生率总体较低（1-2级为6%，3级为1%），显示出良好的肺部安全性特征。目前，其对比“化疗+免疫”的一线治疗III期临床（NCT06430437）正在进行中，其最终临床地位有待更大样本量的III期研究确证。
二、小分子TKI：向“高选择性”进化的突围
传统泛ErbB抑制剂（如阿法替尼、吡咯替尼等）因同时抑制野生型EGFR，常伴随严重的皮疹和腹泻，限制了剂量递增和患者依从性。本次大会展示了两款获批（美国FDA 2025年批准）的新一代TKI，其核心设计理念均为“在高效抑制HER2突变的同时，尽可能避开野生型EGFR”。
Zongertinib：共价结合的精准阻断
Zongertinib通过与HER2酪氨酸激酶结构域（TKD）进行共价结合，实现了对HER2突变体的特异性抑制。
疗效数据：在BEAMION-Lung01研究的初治（1L）队列（Cohort 2）中，Zongertinib（120mg QD）取得了77%的ORR和96%的DCR。生存数据方面，6个月的PFS率达到了79%（95% CI: 68-87%）。
机制优势：其“野生型EGFR豁免（wt EGFR sparing）”的特性在机制图解中得到了清晰阐述，理论上能减少因EGFR抑制导致的典型毒性。
Sevabertinib：可逆结合的另一种路径
Sevabertinib采取了可逆结合的策略，同样致力于提高对HER2突变的选择性。
疗效数据：SOHO-01研究显示，在一线治疗队列（Cohort F）中，Sevabertinib实现了71%的ORR和89%的DCR。
安全性特征：尽管两者疗效数据在数值上均表现优异，但在安全性谱系上略有差异。大会报告指出，腹泻在两种药物中均有发生，但Sevabertinib的发生率相对更高（可能与其特定的激酶抑制谱系有关）。这提示临床医生在选择药物时需考量患者的胃肠道耐受情况。
三、临床思考：多维度的治疗决策
随着ADC和小分子TKI在2025年相继获得监管部门认可（如幻灯片中提及的FDA批准），临床医生不再面临“无药可用”的窘境，而是进入了“排兵布阵”的决策时代。未来的治疗策略制定，可能需要考量以下维度：
耐药机制的差异化管理：ADC与TKI的耐药机制截然不同。ADC的耐药可能涉及抗原丢失、内吞障碍或载体/连接子机制；而TKI则更多与继发突变或旁路激活有关。理解这些机制有助于制定合理的序贯治疗方案（TKI -> ADC 或 ADC -> TKI）。
安全性谱系的个体化匹配：对于基础肺功能较差、有ILD风险因素的患者，在选择ADC时需格外谨慎；而对于生活质量要求较高、不耐受胃肠道反应的患者，在选择TKI时则需权衡不同药物的腹泻风险。
中枢神经系统（CNS）的覆盖：HER2突变NSCLC患者脑转移风险较高。新一代药物（如NVL-330等在研管线）在临床前模型中显示了更高的脑组织穿透率，这提醒我们在临床实践中需密切关注药物的颅内疗效数据。
结 语
从ESMO Asia 2025公布的数据来看，HER2突变NSCLC的治疗已经迈入精准化、低毒化的新阶段。T-DXd通过剂量优化巩固了地位，Zongertinib与Sevabertinib通过结构创新解决了TKI的特异性难题。面对这些“利器”，临床医生需要回归医学本质，根据患者的基因突变类型、合并症、耐受性及肿瘤负荷，制定最为合理的个体化诊疗方案。
ESMO ASIA. 2025
排版编辑：肿瘤资讯-Nydia
苏公网安备32059002004080号
