神经内分泌肿瘤是一类具有高度异质性的肿瘤。本文分享了一例肺原发神经内分泌肿瘤患者的诊疗全过程。该病例具有典型的时空异质性，在多次疾病进展过程中，肿瘤的病理分级、增殖指数及分子特征均发生了显著变化。通过多学科团队（MDT）的协作，特别是再活检和基因检测在关键节点的介入，为患者在常规治疗手段匮乏的情况下，寻找到了免疫治疗和靶向治疗的精准契机，延长了患者的生存时间。
病例介绍
患者基本信息：男性，41岁。
主诉：体检发现右肺结节。
外院诊疗经过：2022年11月，患者于外院进行健康体检，胸部CT发现右肺下叶实性结节。进一步行FDG-PET-CT检查，显示右肺背段实性结节糖代谢增高，考虑恶性肿瘤；同时发现左侧髂骨骨质密度改变，考虑骨转移可能。外院随即对右肺和左侧髂骨病灶进行了穿刺活检。右肺病理提示中高级别神经内分泌肿瘤，Ki-67阳性率为30%；髋骨穿刺病理提示小细胞神经内分泌癌（NEC），考虑为转移性。
我院基线评估：患者随后转入我院，经我院病理科会诊，两部位病理均提示为高级别神经内分泌瘤，肺和骨病灶的生长抑素受体呈低表达状态。完善基线检查：胸腹盆CT及68Ga-SSA-PET/CT显示，除右肺和骨病灶外，肝脏存在多发小结节，不能排除转移可能。
诊疗经过：
2023年1月，鉴于患者SSTR低表达，建议行CAPTEM（卡培他滨+替莫唑胺）方案口服化疗。患者接受三个周期化疗后复查，疗效评估为疾病稳定（SD）。但2023年7月，复查胸腹盆增强CT+肝普美显MR提示疾病进展（PD），方案调整为索凡替尼200mg单药治疗。该方案维持治疗三个月后，疾病再次进展。
2023年11月，针对进展较快的右侧胸膜病灶进行重新活检，病理提示NEC，Ki-67热点区高达70%，提示有瘤癌转化倾向。基因检测结果显示：PD-L1 CPS评分达5，且肿瘤突变负荷（TMB, 144.9Mut/Mb）及肿瘤新生抗原负荷（TNB, 69.4Neo/Mb）高。MDT讨论认为患者可能从免疫治疗中获益，予使用PD-L1单抗阿得贝利单抗单药治疗。
治疗2个月后，患者于2024年1月返我院复查，疗效评估PD，考虑患者Ki-67指数高且有瘤癌转化倾向，予调整方案为EP方案（依托泊苷+顺铂）联合阿得贝利单抗。但患者未立刻开始用药，于2024年3月才于外院开始使用EP方案联合阿得贝利单抗，并且，2024年3月未重新行治疗前基线检查。
2024年5月返我院复查，与我院1月影像对比提示PD，但考虑到患者2024年3月才开始用药，而2024年3月时无治疗前基线，此次复查评估不能说明该治疗方案无效，遂建议继续尝试EP方案联合阿得贝利单抗3个周期。
2024年7月复查，疗效评估仍为SD。在患者累计完成6个疗程EP方案化疗，后续采用阿得贝利单抗维持治疗。
2024年11月复查，疾病再次明确进展。
2024年12月，患者至外院就诊，对左肺病灶进行穿刺活检。病理提示不典型类癌，Ki-67指数为40%，但PD-L1的TPS和CPS均为0。分子病理检测示：c-MET基因显著扩增，且影像学提示出现颅内多发转移灶。基于c-MET高扩增及脑转移情况，外院选择伯瑞替尼（c-MET抑制剂）靶向治疗，同时联合地舒单抗保骨治疗。
治疗三个月后复查，肺部和头部病灶明显退缩（PR）。继续维持至2025年6月，复查评估为“增大的SD”（病情趋于进展，但未达PD标准）。
2025年7月，患者出现明显骨痛。FDG-PET/CT显示双肺、双侧胸膜、肝脏、左侧髂血管旁淋巴结、颅内及多处骨骼广泛转移，糖代谢活跃。外院对左侧胸膜病灶穿刺，病理仍提示不典型类癌，但Ki-67指数下降至20%。基因检测显示低突变负荷，但MET扩增仍高。
2025年7月23日，行左侧髂骨、坐骨、耻骨转移灶TOMO-IMRT 10次。考虑患者对伯瑞替尼耐药但MET扩增持续存在，2025年7月26日起改用多靶点药物卡博替尼，同时联合地舒单抗保骨治疗。2025年9月复查，影像学评估为SD，继续卡博替尼联合地舒单抗治疗。
多学科团队（MDT）讨论
病理科黄丹教授：本病例病理诊断具有极大挑战性，且体现了肿瘤的高度时空异质性。神经内分泌肿瘤分类的关键在于形态学分化。初诊肺穿刺样本肿瘤细胞少，且穿刺挤压伤严重影响形态学观察。初诊时肺穿刺Ki-67为40%（处于灰区），而髂骨穿刺RB1阳性，综合倾向于高级别神经内分泌瘤（NET G3）。疾病进展后，Ki-67指数从40%跃升至60%—70%，按肺/纵隔标准诊断为NEC，但其分子特征无RB1缺失和P53突变，与传统小细胞癌有本质区别。2024年11月左肺穿刺PD-L1 CPS从之前的5变为0，体现免疫表型的异质性。同时发现c-MET基因扩增，这是驱动肿瘤后期变化的关键因素。2025年7月胸膜穿刺Ki-67指数回落至20%，c-MET免疫组化阳性与基因扩增匹配，且肿瘤重新出现生长抑素受体（SSTR5）的局灶阳性表达。
核医学科徐俊彦教授：初诊时18F-FDG-PET/CT显示的高代谢特征与病理提示的高级别神经内分泌瘤诊断相符。2023年我院68Ga-SSA-PET/CT显示肺和骨病灶低表达。通常肺和纵隔NET的SSTR2表达率低于胃肠胰NET；若高表达则可获益于SSA或PRRT治疗，但该患者不具备此条件。多线治疗后，2025年的18F-FDG-PET/CT显示新发病灶（胸膜、肝、骨）的糖代谢明显升高，这与肿瘤Ki-67指数增高呈正比。颅内转移表现为沿脑膜下结节样强化，水肿不明显。值得注意的是，由于脑组织本身高代谢，FDG-PET检查不能很好显示脑转移病灶，此时MRI更能准确反映颅内肿瘤负荷。
放射诊断科汤伟教授：初诊胸部CT显示右下肺不规则结节，边缘有毛刺、高密度，影像学虽考虑恶性，但确诊需依赖病理。基线普美显MRI提示肝脏微小结节，当时判断转移可能性小，建议观察。CAPTEM方案治疗后，2023年7月右下肺及肝脏微小结节变化，疗效评估为PD。索凡替尼治疗后，右下肺及肝脏病灶继续增大，疗效评估PD。免疫/化免治疗期间，左肺上叶出现新转移灶及肝转移瘤增大，判定为PD。阿得贝利单抗维持期间为“进展的SD”，至11月明确PD。c-MET靶向治疗期，2024年12月至2025年3月伯瑞替尼治疗后取得PR，随后转为“增大的SD”，后更换为卡博替尼治疗，3个月后目前判定为SD。
陈洁教授总结
本病例具有较高的教学和临床参考价值，主要体现在以下三个方面：
第一，肿瘤的高度时空异质性。该患者被确诊为肺原发神经内分泌肿瘤，在长达数年的病程中，多次、多部位的病理活检结果呈现出显著差异。病理级别经历了从高级别神经内分泌瘤（Ki-67 20%—40%）到神经内分泌癌（Ki-67 60%—70%）的动态变化，后续增殖活性Ki-67指数又回落至20%，呈现出瘤癌转化及高度时空异质性的特征。此外，生长抑素受体及重要治疗标志物（如PD-L1）在不同时间、不同部位的表达均存在明显差异。这提示，对于神经内分泌肿瘤，单一时间点的病理结果不能代表全程，重复活检对于动态调整治疗方案至关重要。
第二，基因检测在精准治疗中的核心价值。在肿瘤快速进展、常规治疗手段失效的困境下，两次基因检测非常重要：第一次检测发现高肿瘤突变负荷（TMB-H），为患者争取到了PD-L1抑制剂联合化疗的治疗机会。第二次检测发现c-MET基因扩增，指导后续使用了伯瑞替尼靶向治疗，PFS约7个月，肿瘤最佳疗效评估为PR。这两次精准检测共为患者争取到了超过一年半的肿瘤控制时间，充分证明了体系基因检测在寻找常规治疗以外的“针对性机会”中的重要作用。
第三，突破治疗局限的探索。肺神经内分泌肿瘤，特别是SSTR不表达者，常规治疗局限于TKI类靶向药和化疗，可选方案极少。但本病例也提示，肺原发NET有较高找到特定驱动基因（如c-MET）或其他治疗靶点的机会。因此，临床上应鼓励对此类患者进行深入的分子病理分析，以期发现潜在的治疗靶点，实现个体化的精准治疗。
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