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十邑论坛第329期丨胃食管癌ADC药物治疗：现状、挑战与未来展望

01月16日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2025年ESMO研究。本期由福建省肿瘤医院的赵珅教授进行分享，内容源自Elizabeth Smyth博士关于胃食管癌抗体偶联药物（ADC）临床实践与研究进展的报告。该报告系统性地梳理了 HER2靶向ADC的应用现状，并对联合用药策略及新兴靶点ADC的开发进行了深度解析。

赵珅解读

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赵珅

副主任医师、医学博士、福州大学硕士生导师

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科副主任医师
医学博士福州大学硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

HER2靶向ADC的疗效特点与应用

在胃食管癌的诊疗体系中，治疗方案正逐步从确定的单一疗法转向联合用药策略。目前，Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，德曲妥珠单抗）作为全球应用最广泛的ADC药物之一，在HER2阳性乳腺癌、胃肠肿瘤治疗中具有重要地位。T-DXd的药抗比（DAR）达到8，其显著特征是具备强大的旁观者效应，能够渗透并杀伤HER2阳性肿瘤周围的邻近细胞。这一特性在异质性明显的胃恶性肿瘤中尤为关键，因为并非所有癌细胞均表达HER2。

临床实践中，若计划在二线或三线治疗中使用T-DXd，建议尽可能进行HER2状态的重新活检。数据表明，约30%～50%的HER2阳性患者在接受曲妥珠单抗治疗后，其HER2表达可能转为阴性。对于这部分转阴患者，再次应用T-DXd的获益并不理想，因此精准的二次评估对于指导治疗至关重要。目前亚洲及非亚洲人群的数据显示，T-DXd治疗的客观缓解率（ORR）可达40%～50%，生存获益优于传统化疗。虽然最新ESMO指南已将T-DXd列为二三线治疗选择，但在临床操作中，若因肿瘤非侵入性或患者状态不佳难以进行二次活检，仍需综合评估。

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值得注意的是，目前多项针对不同靶点的ADC药物正处于研发阶段，其中多项研究源自中国。以一项在中国开展的临床研究为例，该研究入组了179名患者，所涉及的ADC药物载荷为MMAE。尽管其ORR略低于T-DXd，但其中期的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）表现与后者相当。

综合审视这些ADC药物的疗效可以发现，其临床结果与既往药物的获益趋势高度吻合：患者的ORR稳定在 40%～50%之间，PFS在6个月内保持平稳，且具有生存获益。虽然这些药物已展现出良好的应用前景，但如何通过进一步优化策略以持续提升其疗效，仍是当前亟待解决的关键课题。

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安全性管理与疗效预测指标的深度探讨

针对ADC药物的疗效与毒性预测是当前研究的重点。以日本的大规模研究队列为例，原发肿瘤的存在、腹膜转移以及较差的ECOG PS评分均提示预后不良。在剂量选择上，胃癌推荐的T-DXd起始剂量为6.4 mg/kg，高于乳腺癌的5.4mg/kg。研究显示高剂量能带来更好的应答率和PFS，但也会增加间质性肺疾病（ILD）等副反应的发生风险。特别是对于身体机能较差的患者，临床上更倾向于将其剂量调整至5.4 mg/kg以提高耐受性。

值得关注的是，无原发肿瘤的患者发生ILD的风险往往更高，这可能由于较低的肿瘤负荷导致循环中游离 ADC增多，进而增加了巨噬细胞的摄取。在疗效预测方面，基于ctDNA的监测显示，HER2拷贝数较高的患者通常拥有更长的响应时间和更好的总生存率。此外，数字病理学技术的应用正通过量化HER2表达及细胞间距离，为预测旁观者效应和ADC疗效提供更为精准的量度指标，这标志着精准治疗已从简单的“阴阳二分法”转向了更深维度的空间量化。

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联合治疗策略与前线治疗的推进

目前，胃食管癌的治疗研究正逐步向一线疗法靠近。将ADC与免疫检查点抑制剂（ICI）结合使用已显示出提升ORR和延长PFS的潜力。在中国，针对此类联合方案已开展了大量研究。从机制来看，T-DXd及其他ADC药物在胃癌治疗中本质上仍属于化疗，由于胃癌具有高度耐药性，因此仍需整合化疗手段。研究发现，在T-DXd基础上加入5-FU可进一步提升ORR并改善长期生存结局。需要注意的是，根据FDA规则，当T-DXd与化疗联合使用时，为平衡毒性，剂量通常需从6.4mg/kg 降至5.4mg/kg。临床研究同时警示，T-DXd与FOLFOX方案联合时具有显著毒性，难以作为三联疗法继续推进。

鉴于约85%的HER2阳性患者同时表达PD-L1，探索ADC联合免疫治疗具有充分的生物学依据。目前，T-DXd或维迪西妥单抗联合氟尿嘧啶及免疫检查点抑制剂的组合方案已进入注册研究阶段。此外，如何在不增加细胞毒性药物的前提下提升ADC疗效也是研究热点。前期研究表明，在应用T-DXd前使用亲和力较低的抗体，可能通过改善肿瘤渗透性将更多 ADC 药物引入病灶。中国的小鼠模型及临床初步研究已证实，HER2 ADC联合靶向药物及PD-1抑制剂的方案比传统化疗联合方案具有更好的响应率。

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关于HER2低表达人群在胃癌治疗中的获益情况，目前尚无定论。虽然ADC联合用药在此类人群中的 ORR约为26%，优于单纯化疗，但考虑到胃癌的异质性，该获益是否完全归功于ADC药物仍需深入探讨。来自中国的研究显示，维迪西妥单抗联合化疗及PD-1抑制剂获得了理想的应答率，但这引发了另一个核心议题：ADC应被视为精准的靶向疗法，还是仅作为一种高效的化疗药递送载体？

将ADC药物推向一线治疗目前仍面临巨大挑战。其核心难点在于，尚不明确ADC是否具备替代铂类及烷化剂等传统化疗药物的潜力。因此，现阶段的研究重点更倾向于序贯治疗方案，即探索在术前新辅助治疗或术后辅助治疗阶段引入ADC的可行性。目前，多项相关的临床研究正在有序开展中。

新兴靶点与食管鳞癌治疗的变革

除HER2外，Claudin 18.2正成为胃癌治疗的又一核心靶点。Claudin 18.2作为紧密连接蛋白，在约 40% 的胃癌患者中显著高表达，但因其在正常胃黏膜亦有表达，ADC治疗可能引发严重的胃肠道反应及黏膜水肿。目前，针对该靶点的新兴ADC（19202等）已进入临床研究。在Claudin 18.2高表达人群中，ORR表现亮眼，且由于其旁观者效应，阳性界定阈值有望从75%降低至20%，这将使更多患者受益。

此外，由于ADC的介入，鳞状食管癌的治疗也将迎来根本性变革。针对B7-H3等新靶点的ADC药物在临床研究中显示出极佳的响应率，并已进入与化疗对比的一线或后线注册性研究阶段。曾经缺乏有效靶点的食管鳞癌正迈入“多靶点时代”，未来数年内，其整体治疗面貌将发生显著改观。

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