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谭黎杰教授：首个基于个体患者数据的汇总分析力证替雷利珠单抗新辅助治疗食管鳞癌长期获益

01月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是食管鳞癌的高发国家，患者确诊时多为局部晚期，新辅助治疗一直是改善此类患者预后的关键策略。近年来，免疫检查点抑制剂联合化疗在围术期治疗中崭露头角，但一直缺乏基于大样本、长随访周期的整合性证据。

近日，复旦大学附属中山医院谭黎杰教授作为通讯作者，在国际知名免疫学期刊Cancer Immunology, Immunotherapy上发表了一项重磅成果。该研究针对替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗局部晚期食管鳞癌，开展了基于个体患者数据（IPD）的汇总分析（pooled分析）。这是目前首个提供超过31个月长期生存随访数据的同类研究，不仅证实了该方案在生存获益上的优势，更为临床精准用药和术后管理提供了坚实的循证依据。【肿瘤资讯】特邀谭黎杰教授对该研究进行深度解读。

本期特邀专家——谭黎杰教授

谭黎杰教授

MD，FRCS（London），FACS，主任医师，博士研究生导师

复旦大学附属中山医院胸外科主任、食管癌中心主任
中华医学会胸心血管外科分会食管疾病学组副组长、胸腔镜学组委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国医师协会胸外科分会委员
中国医师协会内镜医师分会理事
CSCO食管癌专家委员会常委
CSCO纵隔肿瘤专家委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会胸外科分会副主任委员
国家卫健委胸外科质控专家委员会副组长
国家癌症中心食管癌质控委员会副组长
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委
中国食管疾病学会(CSDE)常委、学术发展部部长
Member, American Association for Thoracic Surgery (AATS)
上海市医师协会胸外科分会副主任委员
上海医学会外科学分会委员
上海医学会胸外科分会常委
上海市抗癌协会胸部肿瘤分会微创学组组长

突破“碎片化”证据局限：IPD汇总分析的方法学优势与长期生存价值

谭黎杰教授：众所周知，我国是食管鳞癌的高发区，且大多数患者确诊时已是晚期。在免疫治疗时代之前，基于CROSS研究、NEOCRTEC5010研究以及JCOG9907研究等经典循证依据，新辅助放化疗（nCRT）和新辅助化疗（nCT）均已确立了其作为局部晚期ESCC有效治疗策略的地位。特别值得注意的是，在我国的临床实践中，含紫杉醇和铂类的新辅助化疗方案应用更为普遍。然而，这些传统方案下患者的长期生存仍不理想，复发风险依然是严峻挑战。

近年来，随着替雷利珠单抗等PD-1抑制剂在晚期食管癌一线、二线治疗中取得成功，免疫联合化疗新辅助模式迅速兴起。但目前的临床证据呈现“碎片化”特征——多为小样本、单臂II期研究，缺乏长期生存数据，且唯一的III期研究（ESCORT-NEO）长期随访尚不成熟。因此，我们开展这项汇总分析的初衷，就是为了打破这种“碎片化”证据的局限。与基于文献结果的传统Meta分析不同，我们基于的是个体患者数据（Individual Patient Data, IPD），即“原始数据”。根据这一特性，我们在方法学上具备了四大显著优势：

第一，统计效能高：我们汇集了6项研究、306例患者（70.9%为III期患者）的数据。这种样本量的“富集”，不仅提高了效应量估计的精度，使结果更接近真实世界的客观情况，也让我们有足够的能力去识别那些在小样本研究中难以被发现的微弱效应信号。

第二，灵活性：因为掌握了原始资料，我们不再受限于各原始研究不同的定义。我们可以重新定义变量（例如统一pCR和MPR的判定标准），并建立全新的统计模型。这消除了不同研究间因定义异质性带来的干扰，确保了分析的严谨性。

第三，精准：得益于原始数据的深度，我们可以进行更精细的亚组分析，探索变量与疗效及安全性的相关性。例如，我们精准地分析了剂量强度与病理缓解的关系，以及ypN分期对预后的特殊影响，从而帮助临床更精准地锁定获益人群（优势人群）。

第四，随访时间长：这是汇总分析的一大核心优势。单个研究往往在数据尚未完全成熟时发表，而通过汇总不同时间跨度的研究，我们能够提供比单个大样本研究更长期的生存结果。本研究的中位随访时间超过31个月，填补了该领域长期生存数据的空白。

这是目前首个针对替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗提供长期生存数据（中位随访＞31个月）的大样本汇总分析。我们提供了包括EFS、DFS和OS在内的完整生存图谱，为该方案的临床广泛应用提供了比单项II期研究更坚实的循证支持。

长期生存获益确证：3年OS率达73.4%，优于传统化疗及放化疗历史数据

谭黎杰教授：我们的研究是首个报道免疫联合化疗新辅助治疗长期生存结果的汇总分析。中位随访时间达到了31.3个月，这在同类免疫新辅助研究中是非常难得的。

从生存数据来看，结果非常令人鼓舞：

总生存（OS）率：
1年、2年和3年的OS率分别达到了91.7%、77.5%和73.4%。
无事件生存（EFS）率：
1年、2年和3年EFS率分别达到了81.8%、66.9%和59.1%。
无病生存（DFS）率：
1年、2年和3年DFS率分别为79.0%、68.7%和62.3%。

如果进行横向对比，这一成绩是非常亮眼的：

对比双药化疗/双药放化疗：既往CROSS研究或NEOCRTEC5010研究等标准治疗的历史数据，3年OS率通常在51.9%~65.8%之间。我们的数据（73.4%）在数值上明显优于这些历史对照。
对比三药化疗：近期JCOG1109研究显示三药化疗的3年OS率为72.1%。我们的替雷利珠单抗联合双药方案达到了与之相当的生存获益，这提示免疫联合不仅疗效好，且可能避免了三药化疗的高毒性。

在病理缓解方面，大样本汇总后的数据依然稳健。数据显示，89.9%的患者接受了手术，全部为微创手术。手术人群的pCR率为25.5%，MPR率为49.5%。这一结果与化疗联合卡瑞利珠单抗的ESCORT-NEO大型III期研究（白蛋白紫杉醇组pCR 28.0%）的数据高度一致，进一步证实了替雷利珠单抗联合化疗在诱导肿瘤降期方面的卓越能力。

预后因素指导临床决策：术后辅助治疗的分层策略与剂量强度管理

谭黎杰教授：我们做这项研究，不仅是为了验证疗效，更是为了通过深入的预后因素分析，帮临床医生找到那些决定患者生存的关键因素。

首先，在生存方面，我们的多因素分析明确筛选出了三个影响 EFS和OS的独立预后因子：即 cN2/3期（临床淋巴结分期较晚）、MPR和 R0切除。其中，MPR和R0切除是生存的保护因子。

这就再次印证了，达到 pCR 或 MPR 的患者，其生存获益显著优于未达到的患者。
同时，我们发现一个很有意思的现象：术后病理淋巴结状态（ypN）对预后的影响比肿瘤浸润深度（ypT）更显著。特别是 ypN2/3 期的患者，预后最差。这提示我们，淋巴结的清扫质量以及对残留淋巴结病灶的控制，是决定长期生存的重中之重。

其次，基于这些预后因素，关于大家纠结的“术后是否需要辅助免疫治疗”，我们的建议是“分层决策”：虽然总体人群中辅助治疗未显示统计学差异，但在亚组分析中，我们看到未达到 MPR 的患者似乎更能从辅助治疗中获益（DFS改善趋势，P=0.188），而 MPR 患者获益不明显。因此，临床上应将目光聚焦在那些“高危人群”——即新辅助治疗后未达到 MPR，或者术后病理提示淋巴结仍有残留（ypN+）的患者。对于这类群体，给予术后辅助免疫治疗可能是一种合理的强化策略。

最后，关于“药物与剂量管理”，这项研究给了我们非常具体的实操启示：

剂量要“足”：我们发现，替雷利珠单抗的剂量强度是MPR的独立预测因子（P=0.031）。也就是说，剂量越足，达到MPR的概率越高。这警示临床医生，要尽量避免不必要的减量或拉长给药间隔，保证免疫药物的足量输入是疗效的保障。
选药有“别”：在化疗药物的选择上，我们观察到使用白蛋白紫杉醇的患者，其 EFS 显著优于使用普通紫杉醇的患者（HR=1.53, P=0.0359）。虽然两者在OS上暂无统计学差异，但这提示白蛋白紫杉醇可能具有更好的安全性或耐受性，从而保证了治疗的顺利完成。

未来展望与挑战：从高级别RCT验证到生物标志物指导的精准诊疗

谭黎杰教授：虽然这项汇总分析为食管鳞癌新辅助免疫联合化疗提供了大规模、长期随访的数据，但我们也必须清醒地认识到，我们的分析纳入的6项研究（2项II期单臂、1项II期随机双队列、3项回顾性研究）中，包含非随机和回顾性研究，存在选择偏倚。展望未来，我认为有三个方向值得我们深入探索：

更高级别的RCT验证：我们需要开展大规模、长期的随机对照试验，来确证这一方案相比现有标准治疗的优越性。
放疗角色的再定位：随着免疫治疗的加入，新辅助放化疗与新辅助免疫化疗的地位之争仍在继续。未来需要探索免疫联合放化疗的最佳模式，究竟是同步更好，还是序贯更好？这将是优化新辅助策略的重要一步。
精准治疗与生物标志物：我们在讨论中也提到，单纯依靠病理分期还不够精准。未来应整合MRD（微小残留病灶）或ctDNA（循环肿瘤DNA）等生物标志物。通过这些技术，我们可以在术后更精准地识别出那些真正需要辅助治疗的高危患者，从而实现真正的“量体裁衣”式精准医疗。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-htt